抗生素(antibiotics)、磺胺药(sulfonamides)和喹诺酮类(quinoloines)药物是治疗感染性疾病、特别是细菌性感染的重要药物,三者均具有抗菌活性强和毒性低的特点。最早应用于临床者为磺胺药中的百浪多息(prontodil),1935年采用后使血性链球菌所致产褥热的病死率显著下降。此后高效、长效而副作用较少的品种陆续出现,而更重要的是甲氧苄胺嘧啶(TMP)的发现,1968年以来与磺胺药如磺胺甲基异恶唑(SMZ)、磺胺嘧啶(SD)等合用后,抗菌活性明显增强,抗菌和治疗范围也有增广。抗生素的研究于1940年青霉素G问世后始有迅速发展,各种抗生素的采用使传染病和许多细菌性感染的预后大有改观。喹诺酮类药物中最早用于临床者为萘啶酸(仅用于尿路感染),继以吡哌酸(亦仅适用于尿路感染和肠道感染);70年代末和80年代陆续研制了抗菌谱更广、抗菌活性更强的第三代含氟喹诺酮类,不但优于以往的同类药物,且可与第三代头孢菌素相比似。
[抗菌药物的药代动力学]
多数抗菌药物在体内的分布情况符合二室模型,药物先进入血供丰富的中央室,然后进入血流缓慢的周边室。根据血药浓度和时间的关系可制定药时曲线,曲线下的总面积可反映抗菌药物的吸收情况(利用度)及啄收速度。抗菌药物主要经肾脏排出,也可经肝脏代谢、肠道排泄、肺呼出等而被清除。
抗菌药物的生物半衰期一般在6小时以内,但也有长达10~12小时,甚至>200小时者。肝肾功能不全(特别是后者)时不少抗菌药物的半衰期可明显延长,应及时调整剂量或给药间期。
无论口服(口服不吸收者除外)、肌注、静注或静滴、抗菌药物的高峰血浓度一般于1/2~4小时内即可到达。吸收后迅速分布至人体各组织、胸腹腔、关节腔和体液中(表1、2、3),其浓度的50~100%以至数倍以上,故除包裹性积液或浓度稠厚者外,殊无局部用药的必要。分泌至胆汁中的浓度因不同抗菌药物而异,以四环素类、红霉素、林可霉素、氨苄青霉素、羧苄青霉素、苯唑青霉素、利福平、青霉素G等的浓度为较高,约为血浓度的数倍至数十倍。次为氨基糖甙类及头孢菌素类,其在胆汁中的浓度约为血浓度的25%至数倍。磺胺药在胆汁中的浓度可达血浓度的50~100%。含氟喹诺酮类的胆汁中浓度高于血浓度。氯霉素、万古霉素、多粘菌素等在胆汁中的浓度较低,一般仅及血浓度的25~50%。进入胎儿循环中的抗菌药物浓度,约为母血浓度的10~100%,孕妇应用氨基糖甙类宜特别审慎。
抗菌药物口服后的吸收程度很不一致,氯霉素、羟氨苄青霉素、氯林可霉素、利福平、强力霉素、头孢氨苄、磺胺药等的口服吸收比较完全(约90%或以上)。四环素类易与金属离子如钙、铝、镁、铁等螯合而影响其吸收(70%以下)。青霉素G口服易为胃酸及肠道中细菌产生的μ—内酰胺酶所破坏,致吸收少而不规则。氨苄青霉素和苯唑青霉素口给药仅60~70%被吸收。氨基糖甙类、多粘菌素、万古霉素、两性霉素B口服后极少吸收,仅约0.3~3%。
表1 各种抗菌药物的吸收、分布和排泄
青霉素G | 氨苄青霉素 | 羧苄青霉素 | 苯唑青霉素 | 头孢氨苄 | 头孢
噻吩 |
头孢唑啉 | 链霉素 | 卡那霉素 | 庆大霉素 | 妥布霉素 | 丁胺卡那霉素 | ||||
剂量及给药途径 | 600mg IM | 1g IM | 1g IM | 1g IM | 0.5 IM | 0.5 IM | 0.5 IM | 0.5 IM | 0.5 IM | 40mg IM | 1mg/kg IM | 7.5mg/kgIM | |||
血浓度范围(μg/ml) | 0.3~10 | 0.6~12 | 4~ 35 | 2~ 12 | 0.5~16 | 0.5-15 | 5~ 45 | 5~ 15 | 2~ 10 | 2~6 | 4~6 | 18~25 | |||
血浓度峰值到达时间(h) | 0.25~0.5 | 0.5 | 1.5 | 0.5~1 | 0.5~1 | 0.5-1 | 0.5~1 | 1~2 | 1~2 | 0.5~1 | 0.5 | 1 | |||
血浓度中毒高限 (μg/ml) | >200 | - | - | - | - | >200 | - | >25 | >25 | 10~12 | >35 | ||||
血半衰期(h) | 0.5~0.6 | 1.5 | 1.5 | 0.5 | 1~2 | 0.5-1.5 | 1.8~2 | 3~5 | 2~3 | 1.9~ 2.2 | 2.2 | ||||
蛋白结合率(%) | 41~73 | 17~29 | 47 | 88~94 | 10~15 | 55-66 | 80 | 20~40 | 低 | 低 | 低 | 低 | |||
主要排泄途径 | 肾肝 | 肾肝 | 肾肝 | 肾肝 | 肾 | 肾肝 | 肾 | 肾 | 肾 | 肾 | 肾 | 肾 | |||
体内代谢或变为无活力(%) | <10~
40 |
<10 | <10 | >30 | 5 | 30-40 | 0 | 10~40 | 25~50 | <10 | |||||
口服吸收(%) | 10~25 | 70 | 低 | 60 | 80~100 | 低 | 少 | 0.5 | 0.5~2 | 2 | |||||
从大便排出(%) | 极少 | 少量 | - | - | 低 | 极少 | 低 | 2~3 | 1 | - | |||||
大便浓度(μg/g) | 极低 | - | 低 | 低 | - | 50 | - | ||||||||
尿内浓度(μg/ml) | 600~1000 | >3000 | 700~4000 | 600~2000 | 1000~50000 | 700-3000 | >1000 | 70~1000 | 200~1500 | 200~400 | 100~300 | >100 | |||
尿内排出(%) | 60~100 | 65~35 | 24~40 | 70~90 | 60-90 | 80~95 | 50~60 | 40~90 | 40~100 | 85 | 94 | ||||
透析清除血腹膜 | = | = | + | - | + | + | + | + | + | + | + | + | |||
- | - | + | - | + | + | - | + | + | + | + | + | ||||
胆汁浓度(血浓度倍数) | 1~5 | 4~ 40 | 0.2 | 较高 | 1~4 | 0.4-0.8 | 0.3 | 0.4~3 | 0.25~2 | 0.3~0.6 | 低 | 0.2 | |||
正常时脑脊液浓度(占血浓度之%) | 1-10 | 5 | 1- 20 | 0 | 0 | 0.2-1.8 | 少 | 2~5 | 0~ 20 | 0 | 低 | 0 | |||
炎症时脑脊液浓度(占血浓度之%) | 10~30 | 10~65 | - | 1~2 | 1 | 0.4-50 | 少 | 10~50 | 10~40 | 6~50 | 低 | <0.6~3.8 | |||
关节腔中浓度(占血浓度之%) | 30~100 | 80 | __ | 50 | - | 25-100 | 20~30 | 50~100 | - | 50 | |||||
胸腹腔中浓度(占血浓度之%) | 20~50 | 60~80 | - | 10~50 | 100 | 45-100 | - | 20~100 | 30~100 | 10~20 | 50 | ||||
乳汁中浓度(占母血浓度之%) | 5~ 10 | - | - | 存在 | 40~50 | 30 | 100 | 10 | - | ||||||
胎儿循环中浓度(占母血浓度之%) | 10~75 | 50 | 95 | 存在 | 50-100 | 40 | 70~90 | 50 | 10~100 | 100 | 20 | 10~50 |
注:表中数值采自不同来源,可靠性有待进一步验证,仅供参考。(续下表)
氨霉素 | 红霉素 | 林可霉素 | 氯林可霉素 | 四环素类 | 强力霉素 | 利福平 | 多粘菌素 | 两性霉素B | 万古霉素 | 磺胺药 | PMT | 备注 | |
剂量及给药途径 | 1g p.0 | 0.25 p.0 | 0.5p.0 | 0.15 p.0 | 0.25 p.0 | 0.2p.0 | 0.45 p.0 | 25mgIM | 50静滴 | 0.5 1V | 0.5p.0 | 0.2p.0 | - |
血浓度范围(μg/ml) | 8~ 12 | 0.2~2 | 0.5~4 | 1~ 3.5 | 0.5~4 | 1.1~ 3.1 | 4~ 19 | 0.5~8 | 0.5~3 | 2~ 2.5 | 40~100 | 2 | 各作者所得结果有较大差别 |
血浓度峰值到达时间(h) | 2~3 | 1~3 | 4 | 0.75~2 | 2~6 | 2~3 | 1~2 | 2 | 2 | 0.2 | 2~6 | 1~2 | - |
血浓度中毒高限( μg/ml) | >25 | - | - | - | - | - | - | >10 | - | >50 | - | - | - |
血半衰期(h) | 1.6~3.3 | 1.5~3 | 2~ 2.5 | 6~ 10 | 13~22 | 4~8 | 1.6~8 | 18~24 | 6~ 10 | 6~200 | 12.5 | 各作者所得结果有一定差别 | |
蛋白结合率(%) | 25~70 | 18~44 | 25~94 | 25~94 | 25~70 | 90 | 75~80 | 低~50 | >90 | 10 | 45~98 | 42~46 | 各作者所得结果很不一致 |
主要排泄途径 | 肝肾 | 肝肾 | 肝肾 | 肝肾 | 肾肝 | 肾肝 | 肾肝 | 肾 | 体内代谢肾 | 肾 | 肾肝 | 肾肝 | |
体内代谢或变为无活力(%) | 80~85 | 40~85 | 40 | >30 | 30~50 | 50 | 20~30 | 40~60 | 80 | 5~ 15 | <3 | 各作者所得结果有一定差别 | |
口服吸收(%) | 15~90 | 16~40 | 25~30 | 90 | 20~70 | >90 | >90 | 低 | 低 | 0~3 | 90~100 | - | |
从大便排出(%) | >1 | 6~18 | 33 | 3 | 20~70 | 5 | - | 1~ 10 | - | >5 | 0~8 | <4 | - |
大便浓度(μg/g) | 3~10 | 50~100 | 200 | - | 70~200 | 10 | - | - | - | 6~100 | - | - | - |
尿内浓度μg/ml) | 70~150 | 5~ 60 | 60~80 | 3~ 15 | 60~300 | 30~40 | 50~300 | 40~100 | 100~2000 | 150~>1000 | 50~100 | 各作者所得结果有较大差别 | |
尿内排出(%) | 5~ 20 | 1~ 15 | 20~70 | <10~23 | 10~30 | 40~80 | 5~ 40 | 30~90 | 40~60 | 各作者所得结果有较大差别 | |||
透析清除血/腹膜 | ± | - | - | - | - | ± | - | ± | - | - | + | + | +被清除±少量被清除-不被清除 |
- | ― | - | - | - | - | - | ± | - | - | ? | - | ||
胆汁浓度(血浓度倍数) | 0.2~0.5 | 10~25 | 25~4 | 5~ 30 | 10~20 | 5~ 20 | 0.5~1.7 | - | 0.5 | 0.5~1 | 1~2 | ||
正常时脑脊液浓度(占血浓度之%) | 25~50 | 2~5 | 0 | 1~ 30 | 50~100 | 3~8 | 极低 | 0.3 | 0 | 25~90 | <50 | ||
炎症时脑脊液浓度(占血浓度之%) | 50~100 | 10~20 | 40 | 40 | 7~ 50 | __ | 20 | 0~40 | 5~ 25 | 10~20 | 35~90 | 50 | |
关节腔中浓度(占血浓度之%) | 30~50 | 15~30 | 100 | 50~100 | __ | 存在 | 低 | _ | 80 | 50~100 | >100 | ||
胸腹腔中浓度(占血浓度之%) | 30~80 | 15~30 | - | 50~100 | 20~100 | 5~ 25 | 20~100 | 12~23 | __ | 25~100 | 50~100 | >100 | |
乳汁中浓度(占母血浓度之%) | 0~ 50 | 50 | 8~15 | __ | 25~100 | 30 | 10~25 | __ | __ | 40~60 | 接近100 | >100 | |
胎儿循环中浓度(占母血浓度之%) | 5~25 | 存在 | __ | 50~75 | 40~60 | 10 | __ | __ | 30~40 | 接近100 | >100 |
续上表
表2 五种第三代头孢菌素的药代动力比较
孢他定 | 头孢氨噻肟 | 头孢哌酮 | 头孢三嗪 | 羟羧氧酰胺菌素 | |
蛋白结合率(%) | 17~26 | 30~38 | 87~90 | 83~96 | 50 |
血峰浓度(μg/ml)静注1g后 | 80 | 42 | 153 | 150 | 60 |
Ccr>90 | 1.8 | 1.1 | 1.9 | 8 | 2.3 |
Ccr<10 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 12 | 19 |
主要排泄途径 | 肾 | 肾 | 胆 | 肾胆 | 肾 |
尿内排出(%) | 75~90 | 55~90 | 25 | 60 | 60~90 |
胆汁排出(%)或浓度 | 40μg/ml峰值 | 0.01~0.1 | 75~80 | 11~30(40) | >1 |
炎症时进入脑浓度 | + | + | ± | + | + |
体内代谢 | - | + | - | - | - |
表3 几种新喹诺酮类药物的药代动力学比较
药物 | 口服量(mg) | 生物利用度(%) | 血浓度峰值(μg/ml) | 半衰期(h) | 蛋白结合率(%) | 排泄(%)粪肾 | 代谢产物数 | |
丙氟哌酸 | 500 | 60~80 | 1.8~2.8 | 3.3~5.4 | 20~40 | 40~60 | 15 | 4 |
氟啶酸 | 400 | 80 | 2.8~3.6 | 3.3~5.8 | 35 | 65~72 | 18 | 1 |
氟哌酸 | 400 | 35~45 | 1.4~1.8 | 3.3~6.5 | 14 | 30~40 | 28 | 5 |
氟嗪酸 | 400 | 85~95 | 3.5~5.3 | 5.0~7.0 | 25 | 70~90 | 4 | 3 |
甲氟哌酸 | 400 | 90~100 | 3.8~5.6 | 7.5~10.0 | 20~30 | 60 | __ |
(引自 lode H,et al Drugs 1987 34 suppl 1:21~25)
抗菌药物进入血液后部分与血浆蛋白相结合,结合率自0~99%不等。结合的药物无抗菌活性,也不易透过各种屏障,但结合松驰而可逆,当血浓度下降时即渐释出。
除氯霉素、磺胺药,第三代头孢菌(除头孢哌酮外)等外,抗菌药物在脑膜无炎症时很少进入脑脊液中,脑膜有炎症时则进入的浓度可达血浓度的5~50%,炎症消退时进入的药物也随之减少。处理化脓性脑膜炎时,婴儿及儿童病例宜采用氯霉素、氯苄青霉素等,成人患者可选用青霉素G、氯霉素、某些第三代头孢菌素等。一般无需同时鞘内给药。国内由于脑膜炎球菌耐磺胺药者尚少,流行性脑脊髓膜炎病例仍可采用磺胺嘧啶治疗。
除口服不吸收者外,抗菌药物在粪便中的浓度远较尿中浓度为低,但进行肝肠循环的药物如红霉素、四环素、利福平等则仍可在粪便中排出相当的浓度。四环素、强力霉素、红霉素、某些磺胺药、氟喹诺酮类等应用后有一定浓度的药物进入前列腺中;林可霉素、氯林可霉素、磷霉素、某些氯喹诺酮类等在骨组织中有较高的浓度。
磺胺药和大部分抗生素、氟嗪酸、氟啶酸等主要由肾脏排泄,因此尿中浓度大多较高,常常出血浓度数十甚至数百倍。主要在肝内代谢或体内灭活的抗菌药,则自尿中排出的浓度较低,但除两性霉素B外,其在尿中的浓度仍高于血浓度数倍。故处理急性尿路感染,宜选用服用方便、毒性小、价格低的药物如磺胺药(常与TMP合用)等。氯基糖甙类、磺胺药、红霉素等在碱性尿中的抗菌活性较强,而四环素类的活性则在偏酸的尿中有所增强,故用以处理尿路感染时宜按不同药物同时给服碳酸氢钠或维生素C。
氨基糖甙类和头孢菌素类可经血液透析(部分经腹膜透析)而被大部清除,因而有必要在术后加用一次剂量或半量。四环素类、林可霉素类、万古霉素、两性霉素B等的血药浓度则很少受血或腹膜透析的影响。