二、病灶形成的机制
100多年来对动脉粥样硬化病灶形成机制的研究不断深入，形成了几个有代表性的假说。19世纪中叶Virchow提出了脂质浸润假说(1ipid infiltration hypothesis)，Rokitansky提出了血栓源性假说(thrombogenic hypothesis)。到20世纪60年代，通过电镜和组织化学等技术发现构成病灶的主要细胞是SMC，SMC在病灶形成过程中起重要作用(图13-2)。因此，动脉粥样硬化斑块的发生机制研究重点转向：①中膜SMC为什么迁移至内膜?②SMC为什么在内膜内增生?70年代E.P.Benditt提出了“单克隆假说”(monoclonal hypothesis)，R.Ross提出了“损伤—反应假说”(response-to-injury hypothesis)，成为两个最有影响力的假说。1999年R.Ross撰文重新提出动脉粥样硬化是一种炎性疾病(inflammatory disease)的观点，这一观点很快得到全世界学者的广泛认同。
(一)单克隆假说
Benditt首先发现鸡自发性动脉粥样硬化病灶内SMC在体积、排列和合成基质成分等方面与动脉中膜SMC不同，推测首先有一个中膜SMC发生了突变，然后取得增生优势而形成一个单克隆(无性细胞系)，一个斑块相当于一个良性平滑肌瘤(如同子宫平滑肌瘤)。诱发SMC突变的因素可来自病毒或者其他致突变化学物质。
为证明斑块细胞来自于一个细胞，首先需要寻找一个细胞标记。根据Lyon假说，女性体内细
胞可分为两类，一类来自父体x染色体己被灭活，一类来自母体的x染色体已被灭活。葡萄糖-6—磷酸脱氢酶(G6PD)的基因位于x染色体，在一部分妇女G6PD有A型和B型两个异构体，分别来自这两类细胞。正常组织的细胞群含有2个表型的G6PD，组织细胞提取物电泳时显示出两条带(A带和B带)，如果电泳一个细胞系的提取物，则只有A带，或只有D带(图13-3) Benditt用G6PD作为人斑块内SMC的标记，发现绝大多数斑块组织只含一种G6PD表型(或者只有A带，或者只有B带)，而斑块周围组织标本则含A和B两种G6PD表型，提示一个斑块的细胞是相同的。进而他又证明一个斑块来自于一个经过突变而又获得增生优势的中膜SMC。尽管对这一假说有争议，但该假说创造性地将动脉粥样硬化和肿瘤这两个最重要的疾病发病机制联系起来，在动脉粥样硬化研究史上仍有重要的地位。
(二)损伤—反应假说
R．Ross用导管损伤猴子动脉内膜，连续观察病灶形成的过程，同时体外培养SMC，深入研究血小板功能，于1973年提出了这一假说。最初的提法是：因机械因素、LDL或其他损伤内皮的因素使内皮细胞分离或剥脱(frank desquamation)，血小板和单核—吞噬细胞粘附，血小板释放的因子促使中膜SMC迁移至内膜，并在内膜增殖，之后SMC和巨噬细胞荷脂形成泡沫细胞，SMC合成胶原纤维等基质，进而形成斑块。如果内皮损伤是短暂的，内皮细胞通过再生恢复其完整性，内膜稍有增厚；若持续重复地损伤内膜(如高胆固醇血症)，就将形成典型的病灶。
Ross把病灶形成的整个过程分为矛盾斗争的两个方面：一方面是起屏障作用的内皮受到损伤，这是病灶形成的始动环节；另一方面是以SMC迁移和增生为主的机体的反应，这一反应的本质是抗损伤。若抗损伤方面占优势，就不出现病灶，若损伤方面持续存在，便形成病灶。尽管在以后的30年内对这一假说不断加以补充和修改，但这一符合辩证法的基本认识一直对动脉粥样硬化发生机制研究起到重要作用。参与斑块形成过程的动脉壁和血液细胞主要有内皮细胞、SMC、血小板和单核—吞噬细胞，下面分别介绍这四种细胞在病灶形成和发展过程中的作用：
1、内皮细胞 动脉内皮细胞形成一个光滑的表面以维持血液正常循环，它不仅具有屏障功能，还具有抗凝血、调节血管张力，表达炎症介质、粘附分子及调节细胞生长等功能。
慢性和重复的内皮细胞损伤是动脉粥样硬化斑块形成过程的始动环节，表现为：①内皮通透性增加，有利于血脂渗入；②具有缩血管作用的内皮素合成和释放增多，而内皮源性舒张因子合成和释放减少，造成调节血管张力功能障碍；内皮素增多，还能促使血管SMC增殖；③内皮细胞表达细胞间粘附分子—1、血管细胞粘附分子—1(VCAM-1)和E-选择素上调，促进白细胞边流、粘附和活化，促使血小板粘附、聚集和释放反应；④释放单核细胞趋化蛋白—1和巨噬细胞集落刺激因子增加，促血液单核细胞附着并向内皮下转移，进而形成荷脂的巨噬细胞；⑤释放血小板源性生长因子(platelet—derived growth factor，PDGF)等生长因子增加，刺激中膜SMC迁移和增生；⑥内皮细胞受损暴露其下带负电胶原组织，活化凝血因子Ⅻ，同时又可促使血小板粘附、聚集和释放PDGF；⑦内皮细胞受损后生成前列环素和纤溶酶原激活物减少，而生成组织因子、V因子和纤溶酶原抑制物增多，从而表现为调节凝血、纤溶和抑制血小板聚集功能障碍；⑧受损的内皮细胞氧化修饰LDL能力增强，形成大量的oxLDL，可经巨噬细胞的“清道夫受体(scavenger receptor)”无节制地进入细胞内，使巨噬细胞成为泡沫细胞(图13-4)；⑨斑块表面内皮细胞受损可促使稳定斑块转化为不稳定斑块。
2．平滑肌细胞 SMC是动脉中膜惟一的细胞成分，也是病灶中主要的细胞成分。SMC有收缩型(contractile phenotype)和合成型(synthetic phenotype)两种表型，两种表型SMC的差别见表13-2。粥样硬化斑块内SMC属于合成型。
SMC在病灶形成和发展过程中的作用是：①动脉中膜SMC向内膜迁移并在内膜增殖是机体对内皮损伤的最主要反应。SMC是否持续增生，决定了病灶是否继续发展和是否出现临床事件；②SMC是泡沫细胞的一个来源，是构成脂肪条纹的细胞成分；③SMC合成和分泌胶原，形成斑块中的最重要基质成分；④合成型的SMC还合成PDGF、成纤维细胞生长因子(FGF)、平滑肌细胞源性生长因子(SDGF)和平滑肌细胞源性趋化因子等多种生长调节因子，通过自分泌方式和旁分泌方式，促使更多的SMC迁移和增殖(图13-4)；⑤如果病灶纤维帽部位的SMC凋亡增多，合成的基质成分减少，会使斑块纤维帽变薄而成为不稳定斑块。
3．血小板 血小板首先出现在内膜损伤处，并释放α颗粒中的PDGF，PDGF是第一个被提出的、又是被深入研究的最重要的细胞有丝分裂原。PDGF在病灶形成和发展过程中的作用是：①促使SMC由收缩型转变为合成型医学全.在线www.med126.com；②对SMC有趋化作用，促使更多的中膜SMC迁移至内膜；③促使SMC荷脂形成泡沫细胞；④与SMC的PDGF受体结合，经过受体酪氨酸蛋白激酶系统增强c-fos和c-myc原痛基因表达，增加DNA的合成，促使SMC增殖(图13-4)。PDGF在体内血流中半衰期只有不到2 min，估计PDGF只是在动脉壁受损局部起作用。
血小板还释放表皮细胞生长因子、胰岛素样生长因子、血栓素A2(TxA2)和转化生长因子(transforminggrowth factor，TGF)促使病灶的形成和发展。血小板在斑块表面聚集促使血栓形成，可诱发急性冠状动脉综合征。
4．单核—吞噬细胞 R．Ross发现在高胆固醇血症时血液单核细胞首先附着于动脉内皮，并进入内皮下层成为巨噬细胞。在此过程中，单核细胞克隆刺激因子(M-CSF)起到重要作用，对M—CSF基因敲除小鼠饲以高脂食物，血中胆固醇水平明显增高，但病灶形成明显减少。
单核—吞噬细胞在病灶形成和发展过程中的作用是：①氧化渗入动脉壁LDL中的脂质，形成oxLDL，并通过表面清道夫受体大量摄入oxLDL而形成泡沫细胞，成为脂肪条纹中泡沫细胞的主要来源；②巨噬细胞源性泡沫细胞死亡后，胞质内的脂质释放出来，形成细胞外脂质池；③巨噬细胞释放的溶酶体内水解酶和氧自由基可进一步损伤内皮细胞、SMC和巨噬细胞本身，甚至造成细胞死亡。细胞碎屑和细胞外脂质共同构成粥样硬化病灶内的“粥样”部分；④合成和释放大量细胞因子，如巨噬细胞源性生长因子、白介素—1(1L—1)和肿瘤坏死因子-α(TNF—α)等。这些因子可诱导内皮细胞表达粘附分子，并对SMC有趋化作用及促增殖作用，促进病灶发展；巨噬细胞还能激活T淋巴细胞释放淋巴因子，协同巨噬细胞源性
IL—1及TNF--α诱导邻近的SMC凋亡；⑤合成的白三烯B4对SMC有趋化作用；⑥巨噬细胞释放蛋白水解酶，如金属蛋白酶(metalloproteinase)和组织蛋白酶降解细胞外基质，使纤维帽变薄变弱，纤维帽处浸润的巨噬细胞释放自由基，亦可对纤维帽造成损伤，促使稳定斑块变为易于破裂的不稳定斑块(图13—4)。
(三)炎症假说
动脉粥样硬化的炎症假说(inflammatory hypothesis)可以追溯到上世纪中叶Virchow的观点，近年来随着对动脉粥样硬化病变研究的不断深入，在病灶内有越来越多的与炎症相关的细胞(如单核—吞噬细胞、T淋巴细胞)和细胞因子(如IL—1和TNF—α)被发现，炎症假说重新被提起，并很快成为阐述动脉粥样硬化发病的一个重要假说。
该假说把高胆固醇血症、高血压、高同型半胱氨酸血症、病毒和衣原体感染、自身免疫等各种危险因素视为致炎因素，重要的促炎因子IL—1和TNF—α可上调内皮细胞表达VCAM-1，这一过程又与NF—κB激活有关，而NF-κB激活是炎症反应的关键环节。在动脉粥样硬化病变发生发展过程中，从脂质条纹到纤维斑块和粥样斑块，始终都有各种炎症细胞和大量的炎症介质参与，并存在变质、渗出和增生这些炎症的基本变化。巨噬细胞吞噬和清除oxLDL又可被视为炎症反应的保护作用。斑块中富含的巨噬细胞还能在T淋巴细胞的刺激下，产生蛋白水解酶—基质金属蛋白酶，可使纤维帽变薄，引发急性冠状动脉综合征。动脉粥样硬化发病过程中的细胞之间相互作用与其他慢性炎性纤维增生性疾病如肝硬化、类风湿性
关节炎和肺纤维化有许多相同之处。炎症学说大大拓宽了动脉粥样硬化的研究视野，也为动脉粥样硬化性心血管病的临床防治提出了新的研究思路。
