三、原发性高血压的发病机制

机体通过对心排出量(CO)和总外周阻力(TPR)的调节来保持动脉血压在正常水平，CO主要受血容量和心收缩力的影响，多种神经体液因子、细胞因子及其他血管活性物质影响外周血管张力和口径。血压增高正是由上述几个基本机制调节障碍，特别是TPR持续增大引起的。

(一)总外周阻力增高

与TPR有关的血管主要指细小动脉。细小动脉收缩和血管重塑导致的血管口径减小使TPR增高。TPR增加使心脏舒张末期大动脉存留的血量增多，舒张压明显增高(图13-5)。

1.外周血管收缩  引起细小动脉血管收缩的原因是：

(1)卫生资格考试网缩血管活性物质增多  EH的发病与下列缩血管活性物质增多有关：①交感神经系统活动增强，交感神经节后纤维释放去甲肾上腺素增多，交感缩血管纤维中亦有神经肽Y(neuropeptide Y)与去甲肾上腺素共存，神经兴奋时两者同时释放，神经肽Y也具有强烈的缩血管效应。②肾小动脉收缩导致肾缺血，刺激球旁细胞释放肾素增多，激活肾素—血管紧张素系统(RAS)，使AngⅡ增多。血管壁内存在一个独立于肾脏的、局部的RAS，血管SMC在各种致高血压的神经体液因子和机械信号作用下生成AngⅡ,通过旁分泌和自分泌方式在局部起到收缩血管的作用，同时AngⅡ还能刺激血管内皮细胞合成和释放内皮素。③血浆内皮素水平明显升高，内皮素与细胞膜的受体结合后，通过IP₃，、Ca²⁺—钙调蛋白激酶途径，促使细胞外Ca²⁺内流，产生缩血管效应。

(2)对缩血管活性物质的反应性增强  ①EH患者在4^。C冷刺激下血压增高的程度明显高于正常人，某些有高血压家族史但血压正常的儿童也会出现冷加压高反应性；②给予不伴有血浆肾素和AngⅡ改变的临界高血压患者以低于加压量的AngⅡ时，可引起肾血管收缩和阻力增加，而对于正常人则无此影响，显示EH患者血管对RAS反应性增强；③自发性高血压大鼠(SHR)离体动脉条对AngⅡ和去甲肾上腺素原发性高血压的发病机制.files/image001.jpg" v:shapes="_x0000_i1025">

等的收缩反应也较遗传背景相同的、血压正常的WKY大鼠为强。

血管SMC对缩血管物质的反应性增高与SMC胞质内游离[Ca²⁺]增高和SMC收缩蛋白对Ca²⁺的敏感性增高有关。在某些EH患者有遗传性细胞膜离子转运缺陷，表现为细胞内[Na⁺]和[Ca²⁺]增高；细胞内[Na⁺]升高，细胞膜部分去极化，SMC兴奋性增高。高胰岛素血症时细胞膜钙泵活性受到抑制，使细胞内[Ca²⁺]增多，使血管对体内升压物质反应增强。

(3)扩血管物质合成和释放不足  ①SHR和EH患者血浆降钙素基因相关肽(calcitoin gene—related peptide，CGRP)水平较低，应用CGRP可有效地降低血压；②与RAS相抗衡的是激肽释放酶—激肽系统(KKS)，在部分EH患者和SHR尿内激肽释放酶的水平都显著降低，从而提示高血压机体内缺乏内源性激肽；③EH患者血浆NO水平明显低于正常人，在降压治疗后亦明显低于正常人。有些EH患者肱动脉对硝普钠(提供外源性NO)反应正常，而对乙酰胆碱的反应减弱，说明血管内皮细胞合成或释放NO不足，存在扩血管功能受损。血管内皮功能障碍是扩血管物质合成和释放不足的重要原因。

(4)血管SMC对扩血管物质反应性降低  ①血管(尤其是动脉)对扩血管物质(如乙酰胆碱等)的内皮依赖性舒张反应变弱，这一异常的内皮依赖性反应出现在发生高血压之前，并随年龄的增长而发展。其原因可能是血管的NO不足、cGMP水平下降或一氧化氮合酶(NOS)结构与功能发生改变；②给予正常人及高血压患者同样剂量ANP，正常人血压有明显下降，而高血压患者血压无明显降低，可能与高血压患者ANP受体的结合位点减少、亲和力下降导致血管SMC对扩血管物质的反应性降低有关；③离体SHR大鼠动脉条对乙酰胆碱等扩血管物质的敏感性亦较WKY大鼠减弱。

另外，在血容量增多时，为防止组织过度灌注，外周血管通过自身调节而发生收缩，引起TPR增高，进而血压增高；遗传性细胞膜离子转运缺陷造成的血管壁细胞内钠潴留，增高了血管壁僵硬度，又可在一定程度上增加TPR。

    2、血管重塑  作为血管壁对血流动力学、体液和局部内分泌因素改变的一种较长期的适应性反应，血管壁结构和功能出现相应的变化称为血管重塑(vascular remodeling)。最初认为血管重塑是高血压引起的适应性反应或继发性改变，近期研究发现血管结构的某些变化可先于血压的升高，所以血管重塑可以对高血压的发生和发展起重要作用。与高血压发病有关的主要是小动脉的重塑，血管重塑是高血压维持和加剧的结构基础，又是高血压所致的病理变化。

血管重塑根据其形态学特点可分为：非肥厚性血管重塑(vascular non-hypertrophic remodeling)和肥厚性血管重塑(vascular hypertrophic remodeling)，两种形式血管重塑的表现见表13-4和图13-6。非肥厚性血管重塑并不意味着完全没有增生效应，其过程的实现可能是血管中膜SMC和基质内向性增殖和外向性凋亡的综合效应。

(1)血管重塑的发生机制是  ①长时间的高血压灌注，对血管的机械牵张刺激持续增强。研究表明，在没有体液因素参与下，压力负荷可直接调节某些原癌基因如c—fos、c-myc、c-jun及一些收缩蛋白基因如肌球蛋白重链基

因等基因表达，导致血管SMC增生与肥大；②某些与细胞生长有关的多肽生长因子如PDGF、上皮生长因子(EGF)、胰岛素样生长因子(IGF—1)等和小肽生长因子如高级职称考试网内皮素等在结合于SMC膜特异性受体后，通过多种信号转导途径增强基因启动子转录活性，引起血管SMC的增殖、分化及细胞间质蛋白质合成增强；③许多扩血管物质如NO、前列环素和ANP亦具有抑制动脉SMC增生的作用，例如ANP可抑制由AngⅡ诱导培养的大鼠SMC合成DNA和蛋白质，而在高血压时这些抑制细胞增生的活性物质减少，抑制动脉SMC增生的作用减弱；④SHR大鼠出生后即发现其主动脉SMC已经存在肥大和增生，提示血管重塑有遗传因素在起作用；⑤遗传性细胞膜离子转运缺陷造成细胞内[Ca²⁺]升高，可刺激血管SMC增殖，进而成为促使血管重塑的重要因素。

(2)重塑血管对血压的影响  ①血管重塑导致管腔变窄，血流阻力增高；②重塑血管管壁增厚，血管顺应性降低，血管壁扩展性能下降，器官血液灌流量对血压的依赖程度增大，促使血压维持在一个较高的水平；③血管口径缩小，血流速度增加，血流对血管内皮细胞的剪切力增强，加重内皮细胞损伤，受损的内皮细胞释放缩血管活性物质增多，扩血管物质减少；④血管结构的改变可能导致血管SMC表型发生变化，非正常表型的血管SMC对某些血管活性物质的反应性异常增高，使血管收缩增强。

(二)心排出量增多

心脏每搏排出量增加时射入主动脉的血量增多，动脉管壁承受的张力增大，故收缩压明显升高，CO增高主要与回心血量增多、心收缩力增强和心率增加有关。

1.回心血量增加  血容量增多时回心血量增加，血容量依赖于体内钠的动态平衡，而肾脏排钠能力低下又是体内钠潴留造成血容量增加的最主要原因(图13-7)。

肾脏排钠减少的主要机制是：①在长期处于应激、脑

缺血和高盐饮食时，交感神经系统(SNS)活性增强使肾血管收缩，肾血流量减少，以致肾小球滤过率(GFR)下降；并通过滤过分数增大，使近端小管对钠、水重吸收增加；②SNS可直接激活肾素—血管紧张素系统(RAS)，使肾血管收缩，GFR下降，同时醛固酮释放增加使远端小管重吸收钠、水增加；③高血压患者和高血压动物血管SMC的主动脉内的血量增多，引起舒张压升高。心脏因素导致血压升高见于：①SNS兴奋时去甲肾上腺素释放增多，与心肌细胞膜上的β₁受体结合，发挥正性变力作用；②去甲肾上腺素能增强自律性细胞的跨膜内向电流，使4期自动去极化速度加快，表现正性变时作用而使心事加快。心收缩力增强和心率增快使心排出量增多和血压升高。