第二十一章免疫缺陷病

第一节 概述

1、免疫缺陷病（Immunodeficiency disease，IDD)：先天发育不全或后天损害而导致的免疫系统中任一 个成分的缺失或功能不全所引起的临床综合征。

2、IDD分类：

1)按病因：原发性免疫缺陷病（PIDD)

继发性免疫缺陷病（AIDD)

2)按累及的成分：

  体液免疫缺陷

  细胞免疫缺陷  特异性免疫缺陷

  联合免疫缺陷

  吞噬细胞免疫缺陷 

补体免疫缺陷  非特异性免疫缺陷

3、IDD的共同特点：

1)感染：易感染，反复、持续、严重的感染

2)临床表现及病理学多变，几乎遍及全身。

3)易伴发肿瘤：尤多见于T细胞缺陷。

4)易伴发自身免疫病。

5)有遗传倾向。

6)发病年龄偏小，多见于男性。

第二节 原发性免疫缺陷病

 免疫系统先天发育不全而导致的免疫功能不全。多发于婴幼儿。

体液免疫缺陷：50%

细胞免疫缺陷：18%

联合免疫缺陷：20%

    吞噬细胞免疫缺陷  ： 10%  

    补体免疫缺陷：2%

一、原发性B细胞缺陷

1、X-性联无丙种球蛋白血症（X-limkedagammaglobulinemia，XLA)

最常见的原发性B细胞缺陷症。X连锁隐性遗传，女性携带，男性发病。出生后6~9个月出现症状，有的伴有自身免疫病。

发病机制为位于X染色体上的Bruton酪氨酸激酶（Btk)基因缺陷， Btk主要表达在B细胞及中性粒细胞。

在B细胞的分化成熟早期，Btk参与B细胞活化的信号传导。

2、选择性IgA缺陷：

最常见的一种选择性Ig缺陷， 常染色体显性或隐性遗传。  血清IgA、分泌型IgA皆低。IgG、IgM水平正常或略高。多数无症状，或表现为感染，但较轻。

3、X-性联高IgM综合征：

X连锁阴性遗传，为X染色体上CD40L基因突变，T细胞表达CD40L受阻，T、B细胞不能相互作用。B细胞不能增殖分化，Ig类别不能转化。  

二、原发性T细胞缺陷

1、DiGeorge 综合征（先天性胸腺发育不全)：

22号染色体某区域缺失，使患儿胸腺、甲状腺、主动脉弓、唇、耳等发育不全。T细胞数量减低，缺乏应答。

2、T细胞信号转导的缺陷：

CD3γ、ε链编码基因缺陷导致TCR-CD3复合物表达水平降低及功能障碍。 ZAP-70编码基因缺陷致TCR信号无法向下传递。

三、原发性联合免疫缺陷：

T、B细胞均有缺陷导致的体液免疫功能及细胞免疫功能的联合缺陷。

共同临床特征：严重和持续的病毒感染及机会性感染；多见于婴幼儿。

（一)重症联合免疫缺陷病（Severe combined-immunodeficiency disease，SCID)

1、X性联遗传缺陷重症联合免疫缺陷病：

占SCID的50%，为IL-2R Γ链（ commonΓchain)基因突变。致患儿外周血T、NK细胞减少，B细胞数量虽不减少，但功能受阻。

2、常染色体隐性遗传重症联合免疫缺陷病：

1)腺苷脱氨酶（ADA)、嘌呤核苷磷酸化酶（PNP)缺陷：

ADA、PNP基因缺陷  酶缺乏  dATP、dGTP积聚 抑制DNA合成  影响淋巴细胞生长、发育

2)MHC I 、II分子缺陷引起的SCID

 MHC I：TAP基因突变  内原性抗原无法转运   未结合抗原肽的MHC I分子无法表达 CD8+T细胞无法活化、激活

MHC II：II类反式活化子（C IITA)基因缺陷   MHC II 分子表达障碍抗原提呈受阻  胸腺T细胞阳性选择受阻  

影响CD4+T细胞分化

(二)其他SCID

1、伴湿疹血小板减少

2、毛细血管扩张性共www.med126.com济失调综合征

四、补体系统缺陷

1、补体固有成分缺陷：

抗感染能力下降，易发生严重的、致死性的化脓菌感染。

2、补体调节分子缺陷：

1) 遗传性血管神经性水肿：C1INH基因缺乏引起。致使C2a产生过多，血管通透性增加，表现为反复发作的皮肤、黏膜水肿。

2) 

2)阵发性夜间血红蛋白尿：糖基磷酸脂酰肌醇（GPI)基因缺陷，使衰变加速因子（DAF)、MAC抑制因子（MIRL)---补体溶细胞效应抑制因子，不能锚定在细胞膜上（ GPI 介导)。 红细胞因缺乏DAF、 MIRL而发生补体介导的溶血。

五、吞噬细胞缺陷

包括数量减少及功能障碍-----

1、中性粒细胞数量减少：

遗传因素导致髓样干细胞分化发育障碍。

2、吞噬细胞功能障碍：

1)白细胞黏附缺陷

整合素β 亚单位（CD18)基因突变，致共有β 亚单位的整合素缺陷，中性粒细胞不能到达感染部位，表现为反复的化脓性细菌感染。

2)慢性肉芽肿病

   为编码还原型辅酶II（NADPH)氧化酶系统的基因缺陷，致细胞呼吸受阻，细胞内杀菌功能减弱，细菌得以在吞噬细胞内存活、繁殖。 并随细胞游走播散。持续的感染刺激CD4+T形成肉芽肿。

第二节 获得性免疫缺陷病

获得性免疫缺陷病（Acquired immunodeficiency disease， AIDD)：常继发于某些疾病或使用药物后。

一、诱发因素：

1、恶性肿瘤：免疫系统的肿瘤。

2、营养不良：最常见因素。

3、医源性因素：免疫抑制剂、放射性损伤

4、感染：病毒、细菌、寄生虫。 如HIV

二、 获得性免疫缺陷综合征（AIDS)

1、流行病学：

世界 1981年  首例 中国 1985年首例

2003年  4000万2003年 84万

2、传播途径：

1)性接触

2)血液传播

3) 母婴传播

一次接触感染HIV的可能性

输血  >  90%

围产期 30%

性交  0.1%-1%

医务人员偶然刺伤  <   0.5%

3、HIV基因组

HIV基因组长10kb，编码结构蛋白的基因

   gag 编码病毒核心蛋白（p24抗原)

   pol 编码逆转录酶；整合酶

   env编码外膜蛋白

其他基因编码影响HIV表达的蛋白： tat，rev，nef，vif，vrp，vpu

4、HIV的复制周期

吸附：HIV外膜gp120与CD4，单核细胞巨噬细胞和其他带CD4受体的细胞结合

穿入和脱壳： HIV进入宿主细胞，脱壳

逆转录：病毒RNA转为cDNA-前病毒

整合：病毒cDNA与宿主DNA整合

翻译，装配，芽生：形成病毒蛋白，装配病毒颗粒，从宿主细胞膜芽生出新病毒

5、HIV感染的病程经过

原发性感染 ： 病毒血症，急性单核细胞增多症样症状，感染后6周，肌痛，头痛，皮疹，发热，乏力，自行缓解

艾滋病相关综合症： 发热，盗汗，消瘦，腹泻

淋巴结腺病：淋巴结肿大

艾滋病 ：CD4低下，机会性感染，肿瘤，神经系统病变 

6、发病机理www.med126.com/zhuyuan/

1)HIV致病的中心环节是大量消耗CD4细胞导致免疫缺陷，HIV表面gp120与带有CD4受体的细胞有特殊亲和力。

2) CD4-T细胞是机体免疫网络中的关键细胞，CD4细胞感染后复制和功能均受到影响，病毒在细胞内复制所产生的蛋白在细胞表面表达，为细胞毒性T细胞识别、攻击。

3) CD4+T淋巴细胞在HJV感染过程中功能失常和减少的机制

# HIV的直接细胞毒性作用：HIV感染引起的细胞合胞体形成

# 病毒特异性免疫反应：HIV特异性细胞毒性T细胞，抗体依赖性细胞细胞毒性作用（ADCC)，自然杀伤性细胞

# 自身免疫机制：由于gp120与CD4相互作用所致假性信号引起的无反应性（Anergy)，超抗原在T细胞亚群引起的障碍，程序性细胞死亡。