第七章 苯的氨基和硝基化合物中毒
第一节 概述
苯或其同系物（如甲苯、二甲苯、酚)苯环上的氢原子被一个或几个氨基（-NH2)或硝基（-NO2)取代后，即形成芳香族氨基或硝基化合物。因苯环不同位置上的氢可由不同数量的氨基或硝基、卤素或烷基取代，故可形成种类繁多的衍生物，比较常见的有苯胺、苯二胺、联苯胺、二硝基苯、三硝基甲苯、硝基氯苯等，其主要代表为苯胺（aniline)和硝基苯（nitrobenzene)。
一、理化性质
此类化合物理化性质具有许多共同点：沸点高、挥发性低，常温下呈固体或液体状态，多难溶或不溶于水，而易溶于脂肪、醇、醚、氯仿及其他有机溶剂。如苯胺的沸点为184.4℃，硝基苯为210.9℃，联苯胺高达410.3℃。
二、接触机会
这类化合物广泛应用于制药、染料、油漆、印刷、橡胶、炸药、农药、香料、油墨及塑料等生产工艺过程中。如苯胺常用于制造染料和作为橡胶促进剂、抗氧化剂、光学白涂剂、照相显影剂等；联苯胺常用于制造偶氮染料和作为橡胶硬化剂，也用来制造塑料薄膜等；三硝基甲苯主要在国防工业、采矿、筑路等工农业生产中使用较多。
三、毒理
在生产条件下，主要以粉尘或蒸气的形态存在于空气中，可经呼吸道和完整皮肤吸收。对液态化合物，经皮肤吸收途径更为重要。在生产过程中，劳动者常因热料喷洒到身上或在搬运及装卸过程中外溢的液体经浸湿的衣服、鞋袜沾染皮肤而导致吸收中毒。图-1 苯胺、硝基苯在体内代谢
该类化合物吸收进入体内后在肝脏代谢，经氧化还原代谢后（图-1)，大部分代谢最终产物经肾脏随尿排出。
该类化合物主要引起血液及肝、肾等损害，由于各类衍生物结构不同，其毒性也不尽相同。如苯胺形成高铁血红蛋白（MetHb)较快；硝基苯对神经系统作用明显；三硝基甲苯对肝和眼晶体损害明显；邻甲苯胺可引起血尿；联苯胺和萘胺可致膀胱癌等。
虽然如此，该类化合物的主要毒作用仍有如下一些共同点。
1．血液损害
（1)高铁血红蛋白形成：在正常生理情况下，红细胞内血红蛋白（Hb)中的铁离子呈亚铁（Fe2+)状态，能与氧结合或分离。当Hb中的Fe2+被氧化成高铁（Fe3+)时，即形成高铁血红蛋白（MetHb)，这种Hb不能与氧结合。Hb中4个Fe2+只要有一个被氧化成Fe3+，则不仅其本身，而且还可影响其他的Fe2+与O2的结合或分离。
正常生理条件下，体内只有少量高铁血红蛋白（MetHb)，约占血红蛋白总量的0.5%～2%。红细胞内有可使高铁血红蛋白还原的酶还原系统和非酶还原系统。酶还原系统包括：①还原型辅酶I（NADH)-高铁血红蛋白还原酶系统，该系统是生理情况下使少量高铁血红蛋白还原的主要途径；②还原型辅酶Ⅱ（NADPH)-高铁血红蛋白还原酶系统，该系统仅在中毒解毒过程中，在外来电子传递物如美兰存在时才发挥作用，在解毒时具有重要意义。非酶还原系统包括还原型谷胱甘肽（GSH)和维生素C等。高铁血红蛋白大量生成，超过了生理还原能力，则可发生高铁血红蛋白血症，并出现化学性发绀等。
高铁血红蛋白的形成剂可分为直接和间接作用两类。前者有亚硝酸盐、苯肼、硝酸甘油、苯醌等，而大多数苯的氨基硝基化合物属间接作用类，该类化合物经体内代谢后产生的苯基羟胺（苯胲)和苯醌亚胺这两种物质为强氧化剂，具有很强的形成高铁血红蛋白的能力。此外，也有些苯的氨基硝基化合物不形成高铁血红蛋白，如二硝基酚、联苯胺等。
苯的氨基硝基类化合物种类较多，其致高铁血红蛋白的能力也强弱不等。有报道，下述化合物高铁血红蛋白的形成能力强弱依序为：对硝基苯>间位二硝基苯>苯胺>邻位二硝基苯>硝基苯。
（2)硫血红蛋白形成：若每个血红蛋白中含一个或以上的硫原子，即为硫血红蛋白。正常情况下约占0～2%。苯的氨基硝基类化合物大量吸收也可致血中硫血红蛋白升高。据报道，硫血红蛋白含量>0.5g%时即可出现发绀。一般认为，可致高铁血红蛋白形成者，多可致硫血红蛋白形成，但形成能力低得多，故较少见。硫血红蛋白的形成不可逆，故因其引起的发绀症状可持续数月之久（红细胞寿命多为120天)。
（3)溶血作用：苯的氨基硝基化合物或经生物转化产生的中间产物，如苯基羟胺等可引起高铁血红蛋白血症，机体可能因此消耗大量的还原性物质（包括GSH、NADPH等)，后者为清除红细胞内氧化性产物和维持红细胞膜正常功能所必需，故此类化合物可导致红细胞破裂，产生溶血。溶血作用虽与高铁血红蛋白的形成密切相关，但溶血程度与之并不呈平行关系。有先天性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD)缺陷者，更容易引起溶血。此类化合物形成的红细胞珠蛋白变性，致使红细胞膜脆性增加和功能变化等，也可能是其引起溶血的机制之一。
（4)形成变性珠蛋白小体：又名赫恩氏小体（Heinz body)。苯的氨基硝基化合物在体内经代谢转化产生的中间代谢物可直接作用于珠蛋白分子中的巯基（-SH)，使珠蛋白变性。初期仅2个巯基被结合变性，其变性是可逆的；到后期，4个巯基均与毒物结合，变性的珠蛋白则常沉积在红细胞内。赫恩氏小体呈圆形，或椭圆形，直径0.3～2μm，具有折光性，多为1～2个，位于细胞边缘或附着于红细胞膜上。赫恩氏小体的形成略迟于高铁血红蛋白，中毒后约2～4天可达高峰，1～2周左右才消失。但高铁血红蛋白形成和消失的速度、溶血作用的轻重等与赫恩氏小体的形成和消失均不相平行。
（5)贫血：长期较高浓度的接触可能致贫血（如2,4,6-三硝基甲苯等)，出现点彩红细胞、网织红细胞增多，骨髓象显示增生不良，呈进行性发展，甚至出现再生障碍性贫血。
2．肝肾损害：某些苯的氨基硝基化合物可直接损害肝细胞，引起中毒性肝病，以硝基化合物所致肝脏损害较为常见，如三硝基甲苯、硝基苯、二硝基苯及2-甲基苯胺、4-硝基苯胺等。肝脏病理改变主要为肝实质改变，早期出现脂肪变性，晚期可发展为肝硬化。严重的可发生急性、亚急性黄色肝萎缩。某些苯的氨基和硝基化合物本身及其代谢产物可直接作用于肾脏，引起肾实质性损害，出现肾小球及肾小管上皮细胞发生变性、坏死。中毒性肝损害或肾损害亦可由于大量红细胞破坏，血红蛋白及其分解产物沉积于肝脏或肾脏，而引起继发性或肾损害，此种损害一般恢复较快。
3．神经系统损害：该类化合物多易溶于脂肪，进人机体后易与含大量类脂质的神经细胞发生作用，引起神经系统的损害。重度中毒患者可有神经细胞脂肪变性，视神经区可受损害，发生视神经炎、视神经周围炎等。
4．皮肤损害和致敏作用：有些化合物对皮肤有强烈的刺激作用和致敏作用，一般在接触后数日至数周后发病，脱离接触并进行适当治疗后多可痊愈。个别过敏体质者，接触对苯二胺和二硝基氯苯后，还可发生支气管哮喘，临床表现与一般哮喘相似。
5．晶体损害：三硝基甲苯、二硝基酚、二硝基邻甲酚可引起眼晶状体混浊，最后发展为白内障。
6．致癌作用：目前此类化合物中已公认能引起职业性膀胱癌的毒物为4-氨基联苯、联苯胺和β-萘胺等。
四、诊断
我国现行职业性苯的氨基和硝基化合物急性中毒诊断标准：GBZ30-2002
我国目前尚无统一的职业性苯的氨基和硝基化合物慢性中毒诊断标准。
五、中毒的处理
1．急性中毒的处理
（1)应立即将中毒患者撤离中毒现场，脱去污染的衣服、鞋、袜。皮肤污染者可用5%醋酸溶液清洗皮肤，再用大量肥皂水或清水冲洗；眼部受污染，可用大量生理盐水冲洗。
（2)注意维持呼吸、循环功能，可以吸氧，必要时可辅以人工呼吸，给予呼吸中枢兴奋药及强心、升压药物等。
（3)高铁血红蛋白血症的处理
1)5%～10%葡萄糖溶液500ml加维生素C 5.0g静脉滴注，或50%葡萄糖溶液80～100ml加维生素C2.0g静脉注射。适用于轻度中毒病人。
2)亚甲兰（methylene blue，美兰)的应用：常用1%亚甲兰溶液5～10ml（1～2mg/kg)加入10%～25%葡萄糖液20ml中静注，1～2小时可重复使用，一般用1～2次。
亚甲兰作为还原剂可促进MetHb还原，其作用机制是亚甲兰能作为中间电子传递体加快正常红细胞MetHb的酶还原系统的作用速度，促进NADPH还原MetHb。亚甲兰的副作用是注射过快或一次应用剂量过大易出现恶心、呕吐、腹痛，甚至抽搐、惊厥等。
3)甲苯胺蓝和硫堇：甲苯胺蓝（toluidine blue)和硫堇（thionine)也可使MetHb还原，加快还原速度。常用4%甲苯胺蓝溶液10mg/kg，缓慢静脉注射，每3～4小时一次。0.2%硫堇溶液10ml，静脉注射或肌内注射，每30分钟一次。
4)10%～25%硫代硫酸钠10～30ml静注。
（4)溶血性贫血的治疗：可根据病情严重程度采取综合治疗措施。糖皮质激素治疗为首选方法，一般应大剂量静脉快速给药。可用地塞米松10～20mg或氢化可的松200～500mg静脉滴注，至少用3～5天。主要是稳定溶酶体，避免红细胞破坏。对于急性溶血危象及严重贫血者应进行输血。也可给予低分子右旋糖酐250～500ml静滴；给予5%碳酸氢钠溶液100～250ml，使尿液碱化，防止Hb在肾小管内沉积；严重者可采用置换血浆疗法和血液净化疗法。
（5)中毒性肝损害的处理：除给予高糖、高蛋白、低脂肪、富维生素饮食外，应积极采取“护肝”治疗。
（6)其他：对症和支持治疗，如有高热，可用物理降温法或用人工冬眠药物并加强护理工作，包括心理护理等。
2．慢性中毒的处理：慢性中毒患者应调离岗位，避免进一步的接触，并积极治疗。治疗主要是对症处理，如有类神经征可给予谷维素、安神补脑液、地西泮（安定)等。慢性肝病的治疗根据病情可选葡萄糖醒酸内酯0.1g，每日3次；联苯双酯25mg，每日3次，口服。维生素C2.5g加10%葡萄糖液500ml，静脉滴注，每日1次。白内障的治疗目前无特效药物，可用氨肽碘、砒诺辛钠等眼药水滴眼。
六、中毒的预防和控制
1．改善生产条件，改革工艺流程：加强生产操作过程的密闭化、连续化、机械化及自动化水平。如苯胺生产用抽气泵加料代替手工操作，以免工人直接接触。以无毒或低毒物质代替剧毒物，如染化行业中用固相反应法代替使用硝基苯作热载体的液相反应；用硝基苯加氢法代替还原法生产苯胺等工艺。
2．重视检修制度，遵守操作规程：工厂应定期进行设备检修，防止跑、冒、滴、漏现象发生。在检修过程中应严格遵守各项安全操作规程，同时要做好个人防护，检修时要戴防毒面具，穿紧袖工作服、长筒胶鞋，戴胶手套等。定期清扫，定期监测。
3．加强宣传教育，增强个人防护意识：开展多种形式的安全健康教育，在车间内不吸烟，不吃食物，工作前后不饮酒，及时更换工作服、手套，污染毒物的物品不能随意丢弃，应妥善处理。接触TNT的工人，工作后应用温水彻底淋浴，可用10%亚硫酸钾肥皂洗浴、洗手，该品遇TNT变为红色，将红色全部洗净，表示皮肤污染已去除。也可用浸过9:1的酒精、氢氧化钠溶液的棉球擦手，如不出现黄色，则表示TNT污染已清除。
4．做好就业前体检和定期体检工作：就业前发现血液病、肝病、内分泌紊乱、心血管疾病、严重皮肤病、红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症、眼晶状体混浊或白内障患者，不能从事接触此类化合物的工作。每年定期体检一次，体检时，特别注意肝（包括肝功能)、血液系统及眼晶体的检查。
第二节 苯胺中毒
一、理化性质
苯胺，又称阿尼林、氨基苯等。化学式C6H5NH2，分子量93.1。纯品为无色油状液体，易挥发，具有特殊气味，久置颜色可变为棕色。熔点-6.2℃，沸点184．3℃，蒸气密度3.22g/L，稍溶于水，易溶于苯、乙醇、乙醚、氯仿等。
二、接触机会
苯胺主要由人工合成，自然界中少量存在于煤焦油中。苯胺广泛用于印染业及染料、橡胶硫化剂及促进剂、照相显影剂、塑料、离子交换树脂、香水、制药等生产过程中。
三、毒理
苯胺可经呼吸道、皮肤和消化道吸收，经皮吸收容易被忽视而成为引起职业中毒的主要原因。液体及其蒸气都可经皮吸收，其吸收率随室温和相对湿度的提高而增加。经呼吸道吸入的苯胺，90%可在体内滞留，经氧化后可形成毒性更大的中间代谢产物苯基羟胺（苯胲)，然后再氧化生成对氨基酚，与硫酸、葡萄糖醛酸结合，经尿排出。少量苯胺以原形由呼吸道排出。
苯胺的急性毒性：大鼠吸入4小时 LC50为774．2mg/m3，小鼠LC50为1120mg/m3，人经口MLD估计为4g。
苯胺中间代谢产物苯基羟胺有很强的形成高铁血红蛋白的能力，使血红蛋白失去携氧功能，造成机体组织缺氧，引起中枢神经系统、心血管系统及其他脏器的一系列损害。
四、临床表现
1．急性中毒：短时间内吸收大量苯胺，可引起急性中毒，以夏季为多见。早期表现为发绀，最先见于口唇、指端及耳垂等部位，其色调与一般缺氧所见的发绀不同，呈蓝灰色，称为化学性发绀。当血中高铁血红蛋白占血红蛋白总量的15%时，即可出现明显发绀，但此时可无自觉症状。当高铁血红蛋白增高至30%以上时，出现头昏、头痛、乏力、恶心，手指麻木及视力模糊等症状。高铁血红蛋白升至50%时，出现心悸、胸闷、呼吸困难、精神恍惚、恶心、呕吐、抽搐等；严重者可发生心律失常、休克，以至昏迷、瞳孔散大，甚至危急生命。较严重中毒者，中毒3～4天后可出现不同程度的溶血性贫血，并继发黄疸、中毒性肝病和膀胱刺激症状等。肾脏受损时，出现少尿、蛋白尿、血尿等，严重者可发生急性肾衰竭。少数见心肌损害。
2．慢性中毒：长期慢性接触苯胺可出现类神经征，如头晕、头痛、倦乏无力、失眠、记忆力减退、食欲不振等症状，并出现轻度发绀、贫血和肝脾肿大等体征。红细胞中可出现赫恩小体。皮肤经常接触苯胺蒸气后，可发生湿疹、皮炎等。
五、诊断：有明确的职业史，相应的临床表现，并结合现场劳动卫生学调查，排除其他因素引起的类似疾病（如亚硝酸盐中毒)，方可诊断。
我国现行急性中毒诊断标准：GBZ30-2002
在实际工作中，中毒患者出现特征性蓝灰色发绀、血液呈棕红色、尿呈棕色时，有助简易快速判断。
慢性中毒目前尚无诊断标准。
六、防治原则：参见第一节。
第三节 三硝基甲苯中毒
一、理化性质
三硝基甲苯，化学式C6H2CH3（NO2)3，分子量227.13，有六种同分异构体，通常所指的是α-异构体，即2,4,6-三硝基甲苯，简称TNT。其为灰黄色结晶。熔点80.65℃，比重1.65，沸点240℃（爆炸)。本品极难溶于水，易溶于丙酮、苯、醋酸甲酯、甲苯、氯仿、乙醚等。突然受热容易引起爆炸。
二、接触机会
三硝基甲苯作为炸药，广泛应用于国防、采矿、筑路、开凿隧道等工农业生产中，在粉碎、过筛、配料、包装过程中劳动者可接触其粉尘及蒸气。
三、毒理
三硝基甲苯可经皮肤、呼吸道及消化道进入人体。在生产环境中，主要经皮肤和呼吸道吸收。TNT有较强的亲脂性，很容易从皮肤吸收，尤其气温高时，经皮吸收的可能性更大。在生产硝胺炸药时，由于硝酸铵具有吸湿性，一旦污染皮肤，就能使皮肤保持湿润，更易加速皮肤的吸收。
进入体内的三硝基甲苯在肝脏通过氧化、还原、结合等反应过程进行代谢。代谢产物主经肾脏排出。
接触TNT工人尿中可以检出10余种TNT的代谢产物，如4-氨基-2,6-二硝基甲苯（4-A)等。工人尿内4-A含量最多，也有一定量的原形TNT，因此，尿4-A和原形TNT含量可作为职业接触的生物监测指标。
TNT对人急性致死剂量估计为1～2g。经口进入人体1mg/（kg•d)，连续4天，尚未见血液系统改变。慢性毒性较为明显，主要为肝损害、晶体损害以及血液系统、神经系统、生殖系统损害等。
有关TNT毒作用机制还未完全明了，近年的研究表明：三硝基甲苯可在体内多种器官和组织内（肝、肾、脑、晶体、睾丸、红细胞等)接受来自还原型辅酶Ⅱ的一个电子，被还原活化为TNT硝基阴离子自由基，并在组织内产生大量的活性氧，使体内还原性物质如还原型谷胱甘肽、还原型辅酶Ⅱ明显减少，进一步可影响蛋白质巯基的含量，导致机体氧化应激损伤。另外，TNT硝基阴离子自由基、活性氧可诱发脂质过氧化，与生物大分子共价结合并引起细胞内钙稳态紊乱，导致细胞膜结构与功能破坏，细胞内代谢紊乱甚至死亡，从而对机体产生损伤作用。
有关白内障形成的机制也不清楚，体外实验显示：TNT与动物晶体匀浆一起孵育，可以检出TNT硝基阴离子自由基与活性氧。目前认为TNT在体内还原为TNT硝基阴离子自由基，并可形成大量活性氧，可能与白内障的形成有关。也有人认为白内障的形成可能与TNT所致的MetHb沉积于晶体或TNT代谢产物沉积于晶体有关。
四、临床表现
1．急性中毒：在目前我国生产环境条件下发生急性中毒已较少见。轻度急性中毒时，患者可有头晕、头痛、恶心、呕吐、纳差。上腹部及右季肋部痛；口唇发绀，常可扩展到鼻尖、耳壳、指（趾)端等部位。重度者，除上述症状加重以外，尚有神志不清，呼吸浅且加快，偶有惊厥，甚至大小便失禁，瞳孔散大，对光反应消失，角膜及腱反射消失。严重者可因呼吸麻痹死亡。
2．慢性中毒：长期接触TNT可引起慢性中毒，主要表现出肝、眼晶体、血液等损害。
（1)肝损害：患者出现乏力、食欲减退、恶心、肝区疼痛，临床表现与传染性肝炎相似。体检时肝大，大多在肋下1.0～1.5cm左右，有压痛、叩痛，多数无黄疸。随着病情进展，肝质地由软变韧，可出现脾大，严重者可导致肝硬化。肝功能试验可出现异常，其中包括血清丙氨酸氨基转移酶（ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶（AST)、γ-谷氨酸转肽酶（γ-GT)、血清肝胆酸（CG)、血清转铁蛋白（TF)和前白蛋白（PA)、色氨酸耐量试验（ITTT)、吲哚氰绿滞留试验（ICG)等。TNT对肝和晶体的损害程度不完全一致，药品数据据我国普查资料显示，TNT引起的肝损害早www.med126.com/sanji/于晶体损害。
（2)晶体损害表现：慢性中毒患者出现晶体损害即中毒性白内障是常见而且具有特征性的体征。TNT中毒性白内障常开始于双眼晶状体周边部呈环形混浊，环多数为尖向内，底向外的楔形混浊融合而成，进一步晶体中央部出现盘状混浊。TNT白内障有如下特点：①一般接触 TNT工龄在6个月至3年时可发生白内障。工龄越长发病率越高，10年以上工龄者发病率78.5%，15年以上高达83.65%；②白内障形成后，即使不再接触TNT，仍可进展或加重，脱离接触时未发现白内障的工人在数年后仍可发生；③一般不影响视力，但晶体中央部出现混浊，可使视力下降；④TNT白内障与TNT中毒性肝病发病不平行，中毒性白内障患者可伴有肝大，但亦可在无肝损伤情况下单独存在。
（3)血液改变：TNT可引起血红蛋白、中性粒细胞及血小板减少，出现贫血；也可出现赫恩氏小体。严重者可出现再生障碍性贫血，但在目前生产条件下，发生血液方面的改变较少。
（4)皮肤改变：有的接触TNT工人出现“TNT面容”，表现为面色苍白、口唇耳廓青紫色。另外，手、前臂、颈部等裸露部位皮肤产生过敏性皮炎、黄染，严重时呈鳞状脱屑。
（5)生殖功能影响：接触TNT男工有性功能低下，如性欲低下、早泄与阳痿等。精液检查发现精液量显著减少，精子活动率<60%者显著增多，精子形态异常率增高。接触者血清睾酮含量显著降低。女工则表现为月经周期异常，月经量过多或过少、痛经等。
（6)其他：长期接触TNT工人类神经征发生率较高，可伴有自主神经功能紊乱。部分人可出现心肌及肾损害，尿蛋白含量及某些酶增高。
五、诊断：急性或亚急性中毒可根据TNT接触史及临床表现诊断。慢性中毒可根据职业接触史、肝脏及眼晶体损害和实验室检查结果，并结合劳动卫生学调查及必要的动态观察，排除其他疾病所引起的肝脏、眼及血象改变，方可诊断。
我国现行急性中毒诊断标准：GBZ30-2002
我国现行慢性TNT中毒诊断及分级标准：GBZ69-2002
六、防治原则：参见第一节。
