Card-20(22)-enolide,3- [(0-2,6-dideoxy-β-D-ribo-hexopyranosyl-(1→4)-0-2,6-dideoxy-β-D-ribohexopyranosyl)oxy)-12,14-dihydroxy-,(3β,5β,12β)-

Digoxin

异羟基洋地黄毒甙

Cordioxil,Davoxin,Digacin,Dilanacin,Dixina,Lanacordin,Lanicor,Lanoxin,Rougoxin,Vanoxin

780.92

散射形排列的四和五面的三斜形片状结晶(稀乙醇或稀吡啶),熔点260～265°(有不明显的分解)。UV λ H2SO4max nm(ε):230(260),320(225),390(305),490(210);λ H2SO4/min nm(ε):265(110),340(130),430(130);13CNMR。

    1.正性肌力作用
地高辛为中速类强心甙。对心肌有高度选择作用。治疗剂量对心功能不全病人明显增强心肌收缩力,增加心输出量,心室血量排空完全,心房和静脉淤血减轻,全身和肺循环得到明显的改善,临床症状得到控制。其加强心肌收缩力的特点有:
①在加强收缩力的同时还加速心肌收缩速度,使心舒张期相对延长,有利于心肌供血和代谢改善,增加静脉回心血量。②对心力衰竭病人,在加强心肌收缩力的同时并不增加心肌耗氧量,由于心功能的改善,心肌耗氧量反而有所降低。
2.负性频率作用
地高辛对伴有心动过速的心功能不全病人具有明显的减慢心率作用。此作用乃是药物增强心肌收缩力的结果。充血性心力衰竭病人因心收缩无力,输出量减少,反射性地引起心率加快,应用地高辛后,心肌收缩力增加,心输出量增加,刺激颈动脉窦和主动脉弓的压力感受器,反射性地兴奋迷走神经,使心率减慢。药物减慢心率作用可增加心室舒张期的回心血量,增加冠脉血流量,降低心肌耗氧量,改善心肌供血和代谢,有助于心功能的改善。
关于地高辛加强心肌收缩性的作用机制,目前认为是其抑制心肌细胞膜上的Na+,K+-ATPase活性,使Na+和K+转运受阻,心肌细胞内钠离子增多而影响心肌细胞膜上的Ca2+-Na+交换机制,使心肌细胞内Ca2+浓度增高,在心肌兴奋-收缩偶联过程中,有较多的Ca2+参与,而使心肌收缩力明显增强。中毒剂量强心甙明显抑制Na+,K+-ATPase的活性,使Na+外流和K+内流显著受阻,心肌细胞内缺K+,心肌细胞自律性增高,出现异位节律,引起各种快速型心律失常。因而使用时注意补钾以及预防失K+是防治中毒的重要措施之一。
3.对心脏传导的作用
地高辛对心脏传导的影响比较复杂。不同部位的心脏组织对药物反应具有差异。地高辛兴奋迷走神经,加速心房的传导速度,缩短有效不应期,但房室结和浦氏纤维则可因迷走神经兴奋使传导减慢,表现为心电图上P-R间歇延长。阿托品可取消上述作用。
大剂量地高辛直接作用于这些组织,使房室和浦氏纤维传导减慢,甚至发生不同程度的传导阻滞作用。
4.对心电图的影响
①P-R间歇延长,说明房室传导减慢。②T波下降或倒置,S-T段降低,典型时呈鱼钧状,这是地高辛影响心肌代谢所致。③P-R间歇增大,表示心率减慢。④Q-T 间期缩短,提示心收缩期缩短。
中毒剂量地高辛可引起各种类型心律失常,在心电图上出现相应的改变。
5.对交感神经系统的影响
中毒量的地高辛能明显增强交感神经节前、节后纤维的神经冲动发放,并可能因此引起室性心动过速及室纤颤,在第一颈椎水平切断脊髓能防止室性心律失常,有实验证明其原发作用部位在延脑极后区。
6.利尿作用
地高辛增加心力衰竭病人的尿量。这主要由于心肌收缩力增强,使肾血流和肾小球过滤增加的结果。此外,地高辛在肾小管远曲小管具有拮抗醛固酮的作用,排钠排水,而产生利尿作用。
7.体内过程
地高辛口服(或舌下)吸收不完全也不规则,吸收率约50%～70%,开始作用时间为1～2h,最大作用时间为3～6h,半衰期为33～36h。地高辛口服的吸收率有较大的个体差异,而且不同病员对同一地高辛制剂的吸收率可变动在50%～80%之间,不同厂家生产的片剂吸收程度则有更大区别,变动在20%～80%之间。实验表明,人服地高辛后,部分由胆道排泄,而后又由肠道吸收,在肠道内部分由胆道排泄,而后又由肠道吸收,形成肝肠循环,在肠道内部分被厌氧菌、双歧杆菌迅速代谢为还原产物。静脉注射则于10～30min内见效,经2～3h达最大效应,半衰期约18h,3～6d后作用消失。地高辛吸收入血后,能与血浆蛋白结合。其结合率为25%。这种结合是可逆的。地高辛在心肌中分布浓度较血中高。在肝、肾、肾上腺、骨骼肌及视网膜也有分布。地高辛体内代谢转化较少,约5%～10%,可与葡萄糖醛酸结合而失效。主要消除方式是以原形经肾排泄,它经肾小球滤过后在肾小管很少重吸收,尿中原形占给药量的80%以上,每日约排出体存总量的30%,血浆半衰期1.5d,作用完全消失需3～7d,地高辛经肾排泄率与肌酐廓清率成正比,故肾功能减退者、老年人易过量中毒,用时应予注意。
健康人有静注和口服地高辛0.75mg后,根据三室开放模型估算的药代动力学主要参数为t1/2a0.6±0.18h,t1/2β26.4±3.8h,Vc0.27±0.051/kg,Vdβ8.0±0.51/kg, CLB218±26ml/min。测得其生物利用度主要指标为:血药达峰时间1.37±0.68h,血药峰浓度2.60±0.91ng/ml,F值0.52±0.16。
影响地高辛吸收和排泄的药物,胃复安、消胆胺,苯妥英钠、白陶士-果胶制剂、活性炭、氢氧化铝、氧化镁、新霉素、柳氮磺吡啶、三硅酸镁均可减少地高辛的胃肠道吸收;普鲁本辛、阿托品可增加地高辛吸收;安体舒通、硫氮酮、心律平、四环素、乙胺磺呋酮、红霉素、普鲁本辛、异搏定、胺磺酮可增加地高辛血浓度,新抗凝、胃复安使地高辛血药浓度下降;血管扩张药苄胺唑啉、硝普钠和肼苯哒嗪可刺激地高辛肾小管排泄,致使地高辛血浆浓度明显下降。胍乙啶,苯胍。胍喹啶可减少地高辛的肾排泄而增强其毒性;一些利尿剂、速尿、利尿酸可降低肾小球滤过率,与利尿剂合用,可增加组织对洋地黄的反应;呋喃苯胺酸使地高辛的血清半衰期延长;安替舒通、异搏定使地高辛的肾消除率降低。

用于充血性心力衰竭、克山病、重度洋地黄中毒

过量使用地高辛有恶心、呕吐、食欲不振、心动过速、二联律等不良反应,但由于蓄积性较小,一般停药后1～2d即消失。 地高辛同胺碘达隆合用易出现胃肠道、神经、心脏和心电图改变的副反应。奎尼丁与地高辛合用,可使地高辛的毒性及对心脏的效应增加。与心得安合用,有协同作用,易发生AVB。与双异丙吡胺合用可使地高辛失去对心率的保护作用。与苯妥英钠合用,可引起心动过缓。异搏定与地高辛联用易发生传导阻滞。故地高辛与上述药物不宜联合应用。

强心

玄参科植物毛花洋地黄 Digitalis lanata Ehrh. 东方洋地黄 D.orientalis Lam.

1.《植物药有效成分手册》人民卫生出版社1986 2.《中药有效成分药理与应用》

C41H64O14