1 病例摘要
1．1 病史 56岁女性患者，因发热、咳嗽、咳痰3个月，伴肾功能进行性减退1个月于1999-06-09入院。
患者缘于3个月前无明显诱因出现发热，体温持续在39.0℃左右，伴有咳嗽、咳白色粘痰，痰中带少量血丝。在当地医院检查，胸片示“双肺弥漫性粟粒状病变”，并发现鼻粘膜息肉样变，鼻窦CT示“副鼻窦炎”，鼻粘膜活检及支气管粘膜活检均显示为炎症性改变，未发现肉芽肿样病变，当时未行尿检及肾功能检查。拟诊为“肺部感染”给予青霉素、先锋霉素Ⅴ、菌必治、舒普深及丁胺卡那霉素等交替治疗1个半月，咳嗽、咳痰症状缓解，但体温持续不退。检查中发现伴有严重贫血（Hb 60.0 g／L)及进行性肾功能减退（SCr在1个月内由181.4 μmol／L升至330 μmol／L)，尿量在1500～2000 ml／24h。外院疑诊为自身免疫性疾病，予“强的松”（10 mg／3次·d－1)治疗，3天后体温降至正常，1个月后贫血明显改善（Hb上升至90.0 g／L)，肾功能有所好转（SCr降至220 μmol／L)。病程中无明显浮肿、肉眼血尿，无皮疹、关节痛、腹泻，未发现皮下结节。体重较发病前下降4 kg。
患者有“慢性支气管炎”病史20余年，有反复发作的“上额窦炎”病史10余年。1991年因胆囊炎行“胆囊切除术”。
1．2 体检 体温36.3℃，脉搏80次／min，呼吸18次／min，血压14.6／9.3 kPa（110／70 mmHg)，体重41 kg。慢性病容，贫血貌，营养差。全身皮肤、粘膜未见红斑及出血点，浅表淋巴结不肿大。眼睑无浮肿，副鼻窦区无压痛。双肺呼吸音清晰，心脏各瓣膜区未闻及病理性杂音。腹平软，肝脾肋下未及，腹水征阴性，双肾区无叩击痛。四肢关节无肿痛、畸形，双下肢无浮肿，四肢脉搏无明显差异。
1．3 辅助检查 血常规：Hb 93.0 g／L，WBC 11.9×109／L，血小板227.0×109／L，网织红细胞2.1％，血嗜酸细胞计数0.1×109／L，外周血涂片未见红细胞碎片。
尿液检查：尿蛋白定量0.84 g／24h，尿红细胞14万／ml，均一型，NAG酶5.0 U／g．cr，C3、α-M正常，溶菌酶5.8 mg／L，尿酸化试验正常，尿渗量540 Osmmol／kg*H2O，嗜酸细胞计数0／ml，本周蛋白阴性。
血清学检查：白蛋白39.7 g／L，球蛋白27.5 g／L，谷丙转氨酶14 U／L，谷草转氨酶 20 U／L，血糖5.3 mmol／L，胆固醇4.0 mmol／L，甘油三酯0.72 mmol／L，BUN 16.2 mmol／L，SCr 217 μmol／L，Ua 287 μmol／L，K＋ 5.2 mmol／L，Na＋ 137 mmol／L，Cl－ 104 mmol／L，钙2.2 mmol／L，磷 1.2 mmol／L，TCO2 21 mmol／L，血沉63 mm／h。
免疫学检查：抗核抗体、抗Sm抗体、抗ds-DNA、抗心磷脂抗体均阴性，ENA多肽谱阴性，P-ANCA（荧光法)阳性（滴度1∶10)，髓过氧化物酶（MPO)－ANCA阳性（滴度1∶50)，抗内皮细胞抗体（AECA)阳性，滴度1∶5。补体C3 0.73 g／L，C4 0.21 g／L。抗-GBM抗体阴性，冷球蛋白214 mg／L，外周血CD4＋细胞0.196×109／L，CD8＋细胞0.114×109／L。
X线检查：胸片示两肺纹理增粗，两中下肺见小点状高密度影，左下肺心影后可见粗条状密度增高影，心影无异常。副鼻窦华氏位示两侧上额窦炎。
胸部CT：两中下肺结节状病变。
ECG：未见异常；心脏超声：仅见轻度主动脉返流。
腹部B超：肝胰脾未见异常；肾脏B超：左肾90.0mm×41.3mm，右肾89.4mm×35.2mm，皮质厚度不清，回声增强，皮髓界限模糊，集合系统松散。
眼底检查：黄斑中心反光暗，网膜呈近视改变（豹纹状)，A∶V为1∶2，未见渗出及出血灶。
鼻咽部检查：双侧鼻腔内可见脓痂，清除后见双中甲粘膜息肉样变，以右侧明显。右鼻中甲粘膜活检：上皮轻度增生，粘膜下水肿，较多中性粒细胞浸润，未见肉芽肿样病变及血管损害。
1．4 诊治经过 入院初期，根据患者为一中老年女性，临床上有下述特点：长期的呼吸道疾病史，此次起病也以呼吸道症状为首发表现；伴有多系统损害（呼吸系统、肾脏、血液系统、免疫学异常等)；应用多种抗生素治疗无效，而采用激素治疗后病情迅速缓解；免疫学检查：P-ANCA、MPO-ANCA持续阳性，而其它自身抗体均为阴性；入院后的肺部X线及CT检查均显示为双肺小结节样病变。因此，根据上述临床特点及实验室的初步检查，该患者符合系统性疾病所致的多脏器损害，临床高度怀疑为系统性血管炎。
由于患者临床伴有尿检异常及进行性肾功能减退，于入院1周后，在B超引导下行经皮肾活检。病理检查结果：光镜：1条皮髓交界组织，20个肾小球，无分叶。肾小球病变轻重不一，轻者细胞数80～90个／球，节段系膜基质增生，其中可见2～3个系膜细胞，多数袢开放尚好，个别球袢开放不佳，呈皱缩状，肾小囊壁完整，节段增厚。重者肾小球球性废弃(65％)，其中10个球见纤维性新月体，1个球为纤维细胞性新月体。肾小囊壁断裂，大量细胞浸润，见上皮样细胞。小球与周围组织界限不清，一处残存袢仍可见节段性坏死。特染阴性。小管-间质病变明显，小管数目减少，上皮细胞变性，间质弥漫细胞浸润、灶性聚集，多见于废弃的小球及血管周，以单个核细胞、浆细胞为主。偶见酸性细胞，一处入球动脉炎细胞浸润（详见参考文献［1］)。
免疫荧光检查：IgG＋、IgM＋、C3＋＋、C4＋、C1q＋＋，呈颗粒状分布于系膜区及血管袢，IgA阴性，小管基膜C3染色阳性。
肾组织细胞学检查：CD4＋细胞520个／mm2，CD8＋细胞756个／mm2，RT值0.68。CD68＋细胞404个／mm2，PCNA＋细胞8个／mm2，在间质散在分布，球周聚集。
患者的肾组织病变以大量新月体形成（50％)，血管袢坏死，小血管炎及大量浸润细胞（以单核细胞和浆细胞为主)和上皮样细胞形成为主，无明显叶间动脉及弓形动脉病变。因此，肾组织病理以小血管性血管炎为突出表现，并伴有典型的炎症性肉芽肿样病变。结合患者临床有典型的肺部多发性结节样病变及鼻窦和肾脏损害，以及ANCA阳性，符合韦格纳肉芽肿（Wegener Granulomatosis，WG)的诊断［2，3］。
确立诊断后予甲基强的松龙（MP)0.5g连续3天静脉注射，继之强的松10mg每日三次维持治疗，并予环磷酰胺（CTX)1.0g 1次／月静滴。出院时患者尿量维持在1500～2000 ml／24h，呼吸道症状缓解，肺部病变消失。Hb升至108.0 g／L，SCr降至182 μmol／L，但P-ANCA和MPO-ANCA仍持续阳性。
2 讨论
WG是一种较少见的疾病，其诊断较为困难，易漏诊及误诊。经典的WG临床上往往具有下述三联征：临床具有系统性血管炎综合征的表现（包括紫癜、肾炎、腹痛、外周神经病变、皮疹和关节炎等)；上和下呼吸道炎症性和坏死性肉芽肿病变；节段坏死性肾小球肾炎。既往认为，WG的诊断需具有上述三联征，其中组织病理上必须具有炎症性肉芽肿的表现才能确立诊断。大部分WG伴有肾脏损害，并且绝大多数未治疗或未采取有效治疗的WG患者均表现为迅速进展性、致死性疾病［2，3］。
由于WG是一种伴有多系统损害的小血管炎症性疾病，往往伴有肺和肾脏同时受累，因而临床上必须与其它合并肺部病变的系统性血管炎相鉴别。
2．1 系统性血管炎合并肺部病变的鉴别诊断 在诊断为WG累及肺部病变时，必须排除其它肺-肾血管炎综合征，此类患者组织病理上往往存在少量或无免疫沉积。也必须排除免疫复合物和抗-GBM抗体介导的肺部病变和肺-肾血管炎综合征（见表1)［4，5］。
表1 肺-肾血管炎综合征的分类
寡或无免疫沉积（通常ANCA阳性)
韦格纳肉芽肿
微型多动脉炎
Churg-Strauss综合征
免疫复合物沉积
冷球蛋白血症性血管炎
过敏性紫癜
系统性红斑狼疮
血清病
抗-GBM抗体沉积
Goodpasture综合征
在组织学上，系统性小血管炎主要累及微小静脉，毛细血管和微小动脉，也可累及小动脉和小静脉。过敏性紫癜和冷球蛋白血症引起的系统性小血管炎与WG的主要鉴别在于，过敏性紫癜有以IgA为主的免疫复合物沉积，而冷球蛋白血症则伴有IgG类免疫复合物沉积。WG常引起肺-肾综合征，而过敏性紫癜和冷球蛋白血症更常引起皮肤-肾炎综合征。该患者临床上无皮肤病变，冷球蛋白增高不明显，肾组织内也无IgA沉积，因而可以排除过敏性紫癜和冷球蛋白血症引起的血管炎。临床与实验室检查也无系统性红斑狼疮的证据。
Goodpasture综合征也可引起肺、肾小血管炎症性病变，但本例患者血循环中抗-GBM抗体阴性，肾组织免疫荧光检查无线性免疫复合物沉积，不符合这一疾病的诊断。
在成年人，ANCA合并小血管炎最常见于原发性系统性小血管炎，主要包括三类疾病：WG、微型多动脉炎（MPA)和Churg-Strauss综合征（CSS)。
CSS也是一种系统性小血管炎，较为罕见，诊断也有一定困难。它以哮喘，坏死性肉芽肿样血管炎，血管外肉芽肿，外周血嗜酸细胞增多和多器官组织嗜酸细胞浸润为特征。多器官受累包括肺、心脏、肝脏、脾，以及皮肤、周围神经、胃肠道和肾脏。约50％的患者发生肾脏病变，通常肾脏损害程度较MPA和WG轻，罕见死于肾脏病变者。但CSS常伴有神经和心脏病变，冠状动脉炎和心肌炎是导致患者死亡的主要原因（约占50％)，并可于病程早期发生。此例患者临床无哮喘病史，血中嗜酸细胞计数正常，组织中也无明显嗜酸细胞浸润，可以除外CSS。
有文献报道［5～7］，当肺-肾血管炎综合征的患者伴ANCA阳性时，更支持WG和MPA的诊断。在临床上鉴别ANCA合并肺-肾血管炎综合征是由WG还是由MPA所致有时非常困难。事实上某些患者最初表现为非肉芽肿样病变（MPA)，但随后又出现肉芽肿样炎症（WG)。该患者在排除上述疾病后，结合患者临床伴有鼻窦炎和双肺弥漫性小结节样改变，P-ANCA、MPO-ANCA持续阳性，以及肾组织内有明确的坏死性肾小球肾炎，并伴有典型的炎症性肉芽肿样病变，最终排除了MPA，确诊为WG。
2．2 组织活检在WG诊断中的价值 WG的诊断需具有系统性血管炎的临床表现，上、下呼吸道炎症性病变，以及坏死性肾小球肾炎以外，组织病理上必须有炎症性肉芽肿的表现才能确立诊断。但组织活检具有一定危险性，并且表浅的粘膜、皮肤组织由于受局部炎症和感染性病变的影响，往往难以提供明确的诊断依据。
Hoffman等［4］在158例WG患者中，系统地观察了各种组织、器官活检的应用价值。在82例行开放性肺活检的患者中，89％病理显示为血管炎伴坏死性病变；90％有肉芽肿伴坏死性病变，两者合计占91％。此项检查是在各种组织、器官活检中阳性率最高的。另有48例（59次)行经支气管粘膜活检，4例（7％)病理显示伴有血管炎表现，其中3例伴有明确的肉芽肿样病变。而158例患者的上呼吸道活检（副鼻窦、鼻腔粘膜、声门下区域)，具有血管炎合并坏死性病变者占23％，血管炎伴肉芽肿病变者为21％，而病理上血管炎、肉芽肿和坏死性病变三者均存在者仅占16％。此外，上呼吸道活检，往往需要采取多部位、重复活检，并选取粘膜下较深部的组织才能提高阳性率。
在WG患者中，肾活检组织学上最常表现为节段坏死性肾小球肾炎，这些病变通常为局限性的损害，而表现为典型的肉芽肿样病变者极少。在103例（144次)肾活检中，病理显示为节段坏死性肾小球肾炎者占80％，与肾小球不相关的间质小血管炎症占8％，而表现为间质小血管炎伴肉芽肿样病变者仅占3％。
唾液腺、肺动脉、胸膜、尿道、子宫和阴道活检证实为WG者极少（仅为1％)。在WG患者，皮肤最常表现为小血管内粒细胞浸润性炎症，很少见到皮肤坏死性肉芽肿或坏死性血管炎累及大的皮肤动脉和静脉［6，7］。
本例患者曾多次行鼻部粘膜和经支气管粘膜活检，均表现为炎症性病变，未能证实存在血管炎症性改变和坏死性肉芽肿样病变。但患者的肾活检病理除具有节段坏死性肾小球肾炎改变外，也有间质小血管炎症性病变，并且组织病理上还具有典型的炎症性肉芽肿样病变，为WG的诊断提供了明确的依据。
2．3 ANCA在系统性血管炎诊断中的应用 在80年代以前，WG等系统性血管炎的诊断主要依据特征性的临床表现及组织病理检查。自从1982年Davies发现ANCA这一重要的检测指标以后，系统性血管炎的诊断有了极大的提高［8］。
以往认为，WG的诊断除需具有系统性血管炎的临床表现外，组织病理上必须具有炎症性肉芽肿的证据才能确立诊断。但近年来有作者认为［2，5］，只要临床具有血管炎综合征，上或下呼吸道炎症及肾炎综合征，同时伴有高滴度C-ANCA（PR3-ANCA)阳性即可诊为WG。各类系统性小血管炎的ANCA阳性率见表3。
表3 活动性系统性血管炎患者中ANCA的阳性率(%)
疾病种类 C-ANCA P-ANCA
MPA ＜20 ～70
WG ＞80 ＜10
CSS ～10 ～60
在系统性血管炎患者，主要有两种ANCA的抗原特异性物质，一种是髓过氧化物酶（MPO)，另一种为蛋白酶3（PR3)。在血管炎患者，约90％的C-ANCA是PR3-ANCA，约90％的P-ANCA是MPO-ANCA。在任何ANCA相关的系统性小血管炎患者均可检出ANCA，然而绝大部分WG患者为PR3-ANCA（C-ANCA)阳性，而绝大部分MPA和CSS患者是MPO-ANCA（P-ANCA)阳性。但约有10％的典型WG或MPA患者ANCA为阴性，因此ANCA阴性并不能排除此类疾病。另外，ANCA检测结果的特异性并不是绝对的，ANCA阳性不一定就是系统性血管炎，尤其采用间接免疫荧光法更是如此。若采用免疫化学方法测定PR3-ANCA或MPO-ANCA的特异性更强［5，6］。
C-ANCA（PR3-ANCA)是WG非常敏感的血清学标志物，患者伴非肉芽肿性肺血管炎（通常为出血性血管炎)，且不是由免疫复合物或抗-GBM抗体介导（如MPA累及肺)，可以表现为C-ANCA（PR3-ANCA)或P-ANCA（MPO-ANCA)阳性。
Hoffman［4］统计了158例WG患者ANCA的检测结果。在活动性WG患者中88％C-ANCA（PR3-ANCA)阳性，而缓解期仅43％的患者C-ANCA阳性，另有5％的患者为P-ANCA（MPO-ANCA)阳性。因而认为P-ANCA对诊断WG无重要价值。本例患者临床结合病理已明确诊断为WG，但患者的ANCA检测结果为P-ANCA、MPO-ANCA阳性，与大部分WG患者检测结果不相同。
2．4 韦格纳肉芽肿的治疗 在免疫抑制剂应用于WG治疗之前，50％的患者在5个月内病情迅速进展，并死于尿毒症、呼吸衰竭或败血症。70年代以来，经普遍采用激素及细胞毒药物治疗，WG的预后得到明显改善。Hoffman等［4，5］在158例患者采用CTX合并激素治疗后，平均随访8年（6个月～24年)，有13％的患者死于WG及治疗相关的并发症。目前认为，经适当治疗后，WG并不是一种严重的致死性疾病。
WG的治疗包括三个阶段：诱导治疗，缓解期维持治疗和复发时的治疗［7～10］。
诱导治疗通常采用CTX联合强的松，在患者伴有进展性病变，如急进性肾炎或肺出血时，有作者建议采用静脉MP 7 mg／（kg·d)，连续3天冲击治疗，之后应用足量强的松诱导治疗，结合口服CTX 2 mg／（kg·d)或静脉CTX 0.5～1.0 g／（m2体表面积·月)。强的松合并CTX联合治疗，可使90％以上的WG患者病情改善，75％完全缓解。
缓解期的治疗有各种不同的方案，一种常用的治疗方法是在病情缓解后的3～6个月内停用激素，并继续用CTX至6～12个月。另一种替代方法是在维持治疗时，将CTX改为硫唑嘌呤持续治疗或甲氨碟呤每周疗法，总疗程可维持2年或更长时间。近来有作者在缓解期采用霉酚酸酯（1.0每日2次)维持治疗，可以使患者的病情长期稳定，毒副作用明显减少。
在缓解期一旦停止治疗，约有50％的WG患者在5年内至少有1次复发。最佳的逆转复发的治疗方法尚无定论，但较常采用的是恢复最初的诱导治疗方案。
激素与CTX联合治疗易导致患者出现危及生命的感染性并发症，而CTX易导致出血性膀胱炎，卵巢和睾丸功能衰竭和癌变。尽管细胞毒药物疗效确切，但由于其严重的毒副作用，不宜长期应用。此外，采用CTX治疗往往伴有B和T淋巴细胞下降，但白细胞减少并不是治疗的目的，并且当患者病情缓解时往往无严重的白细胞减少和严重的低球蛋白血症。
此例患者虽然肾脏病理显示肾小球50％伴有纤维性新月体，并且间质小管也存在明显的慢性化病变，但同时肾组织内也有大量浸润细胞，以及血管袢坏死、小血管炎症性病变。此外，除了严重的肾脏损害，肾外（尤其是肺部)也有明确的活动性病变。因此临床上还是采取了积极的免疫抑制治疗，并取得了良好疗效。
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