在使用氨基糖苷类药物的过程中应注意哪些
在使用氨基糖苷类药物的过程中应注意哪些
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氨基糖苷类抗生素是由微生物（链霉菌、小单孢菌)产生或由半合成品氨基糖分子和非糖部分氨基环醇结合去水,形成苷键合成的一类碱性抗生素，因其结构中含糖和苷健故称其为氨基糖苷类药物。根据出现先后顺序将该类抗生素分为四代：第一代有链霉素(1944年)、新霉素(1949年)、卡那霉素(1957年)、妥布霉素(1963年)，第二代有庆大霉素(1963年)、西索米星、奈替米星(1970年)，第三代有阿米卡星(1972年)，第四代是在1998年后产生的有依替米星、异帕米星。根据来源将氨基糖苷类药物分为三种：由链霉菌产生的链霉素类：链霉素和双氢链霉素（现已经停用)，新霉素类有新霉素、巴龙霉素、利维霉素，卡那霉素类有卡那霉素、妥布霉素，核糖霉素类核糖霉素等；由小单孢菌产生的庆大霉素、西索米星及半合成品奈替米星、小诺米星；半合成品有地贝卡星、阿米卡星、阿贝卡星。 一、氨基糖苷类药物的特点 1．本类药物均为有机碱，实际生产中常用的大部分为其硫酸盐，故易溶解于水，可以饮水给药，但本类药物肠道内服吸收不好，故内服适合治疗肠道细菌性感染，不适合治疗细菌毒素引起的全身性感染，注射给药尤其适合治疗尿道感染，因注射给药后吸收迅速且大部分以原形排出。 2．本类药物抗菌谱广，对需氧革兰氏阴性杆菌作用较强，适合治疗革兰氏阴性菌引起的疾病如大肠杆菌引起的黄、白痢，沙门氏菌引起的伤寒、副伤寒等；该类药物对厌氧菌无效，对革兰氏阳性菌除金黄色葡萄球菌及其耐药菌外作用较弱。 3．本类药物有较大的耳毒性、肾毒性，主要通过药物破坏溶酶体引起磷脂尿，肾小管细胞坏死、急性小管坏死引起的蛋白尿、管型尿。 4．本类药物有较强的抗生素后效应，且强度与药物浓度成正比，具有药物依赖效应。 5．本类药物主要对静止期细菌有较强的杀菌作用，属于药物浓度依赖性抗生素，且对许多病原菌具有抗生素后效应。 6．本类药物一般一天给药一次，使用方便，毒性较低，可防止蓄积中毒。 二、氨基糖苷类药物的作用机制 氨基糖苷类药物主要作用于细菌体内的核糖体，多环节抑制细菌蛋白质的合成。具体过程为药物通过弥散作用穿过细菌细胞外膜的孔蛋白，进入细胞内，此过程为一能量依赖、速率有限的摄入过程，并受钙、镁等金属离子、渗透压、低氧和酸性环境等因素影响。进入细胞内部的药物首先与30S核蛋白亚基结合，在细胞膜核糖体的高亲和力30S亚基积聚，引起依赖于能量的Ⅱ期转运系统的参与，导致大量药物在细胞内迅速积聚，使细菌核糖体不能形成30S始动复合物，进而影响正在进行的肽链延长过程，造成信使核糖核酸(mRNA)三联密码辨认错误，错读密码合成异常蛋白质，抑制70S亚基正常分裂为50S亚基和30S亚基，使细胞膜受损发生断裂，细胞内钾离子、腺嘌呤、核苷酸等重要物质外漏，导致细菌迅速死亡。 三、氨基糖苷类药物产生耐药性的原因 1．细菌外膜通透性发生变化或特异性细胞质运输系统改变，导致药物在细胞内达不到足够的浓度而降低药物的效力，细菌对庆大霉素产生耐药性主要是通过这一机制实现的。 2．作用靶位结构的改变。细菌通过改变氨基糖苷类药物结合的靶位点核糖体，使核糖体蛋白16SrRNA发生突变以及16SrRNA甲基化修饰等，使该类药物不能与靶位点结合降低其药效，这一现象主要发现于链霉素。 3．可产生酶使药物失活。细菌对氨基糖苷类药物产生的耐药酶主要为钝化酶，又叫合成酶，常见的有乙酰转移酶、磷酸转移酶及核苷转移酶。其中乙酰转移酶作用于氨基糖苷类的氨基使其乙酰化而失效，磷酸转移酶及核苷转移酶作用于羟基使其磷酸化及腺酰化而失去抗菌活性。另外还有因细菌产生的交叉耐药性对氨基糖苷类药物耐药，如随着第三代头孢类药物的大量应用使细菌产生ESBLs，不仅对第三代头孢类产生较强的耐药性以外，对氨基糖苷类、大环内酯类、氟喹诺酮类、磺胺类药物也产生了较强的耐药性。 四、氨基糖苷类药物的适应症 该类药对静止期的细菌比繁殖期的细菌效果更好，对大多数革兰氏阴性杆菌如结核杆菌、布氏杆菌、巴氏杆菌、志贺氏痢疾杆菌、沙门氏杆菌、产气杆菌、鼻疽杆菌等有效。临床主要用于敏感菌引起的急性感染，如大肠杆菌所致的肠炎、白痢、乳腺炎、子宫炎、膀胱炎、禽的全眼球炎、心包炎、肝周炎等；巴氏杆菌引起的牛出血性败血症、犊肺炎、猪肺疫、禽霍乱以及其他病原所致的副伤寒、钩端螺旋体病、放线菌病等。治疗一般阴性菌感染疾病临床常用的有链霉素、庆大霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、大观霉素、安普霉素等；若治疗产生钝化酶或ESBLs耐药菌所引起的疾病应选用耐酶抗生素如阿米卡星、奈替米星、异帕米星等或耐酶药物与β－内酰胺类药物联用增强其疗效。对革兰阳性菌感染如肠球菌属或草绿色链球菌所致的较严重感染引起的心内膜炎，金葡菌与表葡菌所致败血症、心内膜炎等，对阳性菌感染治疗可采用联合用药的方式，如庆大霉素或阿米卡星与耐酶青霉素、利福平联合用药。 五、氨基糖苷类常用药物的特点 硫酸链霉素 该药在本类药物中对结核杆菌的抗菌作用最强，但对绿脓杆菌作用较弱，对金葡菌、钩端螺旋体、放线菌有效；另外，本品可以透过胎盘屏障进入胎儿循环，胎儿内部血药浓度为母畜血药浓度的一半，故孕畜慎用；治疗结核病时与异烟肼、利福平、异胺丁醇合用效果较好。该药耐药性的产生最快，且消除较慢，但对该药有耐药性的细菌对其他氨基糖苷类药物仍有敏感性，临床常用其硫酸盐，肌肉注射，各种家畜10～15毫克／千克体重；家禽20～30毫克／千克体重，同时加服碳酸氢钠简化尿液并增强其抗菌力但宜增加其肾毒性。 硫酸庆大霉素 别名为硫酸正泰霉素、硫酸艮他霉素。该药在本类药物中抗菌活性最强，除对阴性菌有较强作用外，对绿脓杆菌也有较强作用，对耐药的链球菌、炭疽杆菌、支原体有效。耐药性的产生比链霉素慢，临床耐药程度相对较小，但不耐细菌所产钝化酶，另外对链霉素耐药的细菌仍对该药仍有敏感性。临床上有内服、注射给药两种方式，驹、犊、仔猪、羔羊10～15公斤/千克体重，2～3次分服，肌肉注射2～4毫克/千克体重；犬、猫3～5毫克，每日2次，连用2～3天。 阿米卡星 别名为丁胺卡那霉素、氨羟基丁酰卡那霉素、阿米卡霉素。该药有一定的耐酶性，对多种肠道阴性杆菌和绿脓杆菌所产生的钝化酶稳定，即耐氨基糖苷类的细菌对该药仍然敏感，但随着该药在临床上的大量使用，多数菌株已对该药产生了较强的耐药性；另外对该药产生耐药性的菌株对上述两种药物也有较强的耐药性，即部分交叉耐药性。国外把该药用于犬大肠杆菌、变形杆菌引起的泌尿生殖道感染及绿脓杆菌、大肠杆菌引起的皮肤和软组织感染。尤其适用于耐药革兰氏阴性杆菌感染，也可用子宫灌注治疗大肠杆菌、绿脓杆菌、克雷伯氏菌引起的马子宫内膜炎、子宫炎和子宫蓄脓。临床常皮下、肌肉注射，马、牛、羊、猪、犬、猫5～10毫克/体重，禽15毫克/公斤体重，每日2～3次，连用2～3天。子宫灌注一次量马2克，溶入200毫升灭菌生理盐水中，每日1次，连用3天。家禽、幼畜饮水,每升加入15～25毫克。 硫酸新霉素 别名硫酸弗氏霉素、素法途。该药特点是该药毒性在本类药物中毒性最大，一般不肌肉注射，仅内服用于肠道感染。局部应用对敏感菌引起的眼、耳、皮肤感染及子宫内膜炎亦有效。内服一次量牛、猪、羊10毫克/千克体重；混饮每升水禽50～75毫克。 盐酸大观霉素 别名盐酸壮观霉素、奇放线菌素、防线壮观霉素、奇霉素、治百炎、速百治、淋必治、克淋、克利宁、治淋炎等。该药适合治疗对青霉素、四环素耐药的菌株所感染疾病以及支原体引起的肉鸡慢性呼吸道病，但对链球菌、葡萄球菌作用较差，临床上常和盐酸林可霉素按2：1比例配制而成。抗菌谱和抗菌活性均比单用明显扩大和增强。该药单用内服一次量每千克体重仔猪10毫克，每日2次，连用3～5天；混饮鸡每升水1～2克，连用3～5天；皮下注射每只雏火鸡10毫克，雏鸡2.5～5毫克；与林可霉素联用时，内服一次量每千克体重猪10毫克，禽50～150毫克(效价)，每日1次，连用3～7天。混饮猪每升水0.06克，禽0.5～0.8克(效价)，连饮3～7天。 小诺霉素 别名小诺米星、小单孢菌素、杨模霉素、相模（湾)霉素、沙加霉素、6－N－甲基庆大霉素、美诺。该药特点是临床耐药率更低，对氨基糖苷类中阿米卡星耐药的菌株对该药仍然敏感，但若对该药产生耐药性的菌株对上述几类药均有耐药性。该药的抗菌谱与庆大霉素相似，对霉形体也有效。临床常用小诺霉素注射液，各种家畜每千克体重1～2毫克，家禽2～4毫克，每日2次。 硫酸安普霉素 别名阿不拉霉素、阿泊拉霉素、阿帕卡星。该药为氨基环醇类抗生素，特点为内服仅部分被吸收，且随动物年龄增长而减少。对多种革兰氏阴性菌及葡萄球菌和支原体有杀菌活性，主用于治疗猪大肠杆菌病和其他敏感菌引发的疾病。对犊牛腹泻(大肠杆菌、沙门氏菌引发)和鸡的大肠杆菌、沙门氏菌及部分支原体感染也有效。另外本品有较强的引湿性，遇铁锈易失效，制剂有预混剂和可溶性粉。混饲每吨饲料，猪80～100克，连用7天。混饮鸡每升水0.25～0.5克，连用5天。猪每千克体重12.5毫克，连用7天。 本类药物中还有妥布霉素、西索米星、奈替米星、依替米星、异帕米星、地贝卡星、阿贝卡星等，其中妥布霉素、西索米星对铜绿假单胞菌的作用强于庆大霉素，但属于不耐钝化酶的品种，故仍用于庆大霉素敏感菌株感染。西索米星的耳、肾毒性较明显，其临床实用价值受到限制。奈替米星由西索米星C－1氨基引入乙基生成，异帕米星由庆大霉素衍生而出，还有我国从庆大霉素衍生而出的依替米星，阿米卡星、奈替米星和异帕米星均具有耐钝化酶的作用，按耐酶强弱顺序最强药物为异帕米星，其次为阿米卡星、奈替米星和依替米星，后二者抗菌作用与庆大霉素相似，耳、肾毒性较庆大霉素稍低，因对各种氨基糖苷类钝化酶较稳定，临床主要用于较重的革兰阴性杆菌(主要为耐庆大霉素菌株)所致感染。异帕米星的抗菌谱与阿米卡星相似，主要用于革兰氏阴性杆菌严重感染，特别是对阿米卡星耐药菌株所致感染有较好疗效，其毒性较大程度降低，仅为庆大霉素的1/2。 六、使用氨基糖苷类药物对注意事项 1．注意配伍禁忌 在药理作用方面不宜合用的药物 因氨基糖苷类药物对第八对脑神经有毒害作用，对耳蜗内毛细胞有直接毒性，抑制耳蜗微容器效应和神经动作电位，使耳蜗内淋巴电解质成分发生改变引起急性听力下降，若合用可增加毒性；苯海拉明、氯苯甲嗪等镇静药，可增加耳毒性；对肾脏有毒性的抗生素如二性霉素B、粘菌素、多粘菌素、头孢菌素、万古霉素、甘露醇、林可霉素等和利尿剂药物如氢氯噻嗪、呋喃苯胺酸、依它尼酸等合用，因氨基糖苷类药物对肾脏也有毒性，合用可提高肾毒性发病率，甚至引起肾小管坏死；氨基糖苷类中链霉素、庆大霉素、小诺霉素有箭毒样神经肌肉阻止作用，不宜大剂量与肌肉松弛剂、全身麻醉剂合用。 在理化性质方面不宜合用的药物 因氨基糖苷类属于碱性药物，而酸性药物可造成酸性环境抑制本类药物的抗菌活性；链霉素不宜与葡萄糖，各种盐类溶液如钠盐、钾盐、镁盐、硝酸盐配伍，否则效价降低。 2．与氨茶碱合用，必须减少本类药的用量。 3．与头孢类合用，可增强疗效，但对肾功能不全的畜禽慎用。 4．本类药物久用有过敏反应，但发生率较青霉素低；还可引起永久性耳聋和肾损害。 5．对于减小该类药物的肾毒性时可参考下列防护措施：采用每日给药一次的方案，通过降低胞饮作用而减少吸收； 服用多天冬氨酸，减少磷脂变性；使用去铁胺和氧化剂清除剂以稳定溶酶体或防止使溶酶体破裂的损害因素产生；使用生长因子促进小管细胞再生和损伤组织恢复；使用类皮质激素和盐水以保护肾小球功能。