Cushing综合征
库欣综合征(CushingSyndrome)，即柯兴综合征，又称皮质醇增多症，是最常见的肾上腺皮质疾病。本病可发生在任何年龄，以15～40岁为最多见，约占总数的80%，女性明显多于男性，男女之比为1：2—4。库欣综合征因肾上腺皮质长期分泌过量皮质醇所致。长期应用糖皮质激素或饮用酒精饮料可引起类库欣综合征，此不属于本节讨沦的范畴。
一、病因和发病机制
库欣综合征的病因可分ACTH依赖性和ACTH非依赖性两大类。ACTH依赖牲是指垂体或垂体以外的某些肿瘤组织分泌过量ACTH，使双侧肾上腺皮质增生并分泌过量皮质醇，皮质醇的分泌过多是继发性的。ACTH非依赖性是指肾上腺皮质的肿瘤性生长（腺瘤或腺癌)而自主地分泌过量皮质醇。表1列出了几种主要病因的百分比。
表1 库欣综合征的病因分类及比例(％)
北京协和医院 MayoClinic Baxter Rabin
库欣病(垂体性) 74.472.468 70
异位ACTH综合征 4.810.91510
肾上腺皮质腺瘤 17.8 7.4 910
肾上腺皮质腺癌 3.0 5.8 810
肾上腺大结节增生 3.5
北京协和医院1980年1月～1990年3月共168例库欣综合征的统汁资料
1．库欣病 库欣病即垂体分泌过量ACTH引起的皮质醇增多症，约占库欣综合症病例总数的70％。垂体为什么会分泌过量ACTH?这是个争论已久的老问题。近二、三十年来，由于经鼻经蝶窦垂体显微手术的广泛应用、下丘脑—垂体激素检测手段的进步及超微结构与免疫细胞化学染色技术的发展，使这个争论已久的问题趋向明朗，但仍然有很多问题明确。综合文献中多数学者的看法，归纳为以下几种原因：
1.1 垂体ACTH腺瘤 库欣病患者在经蝶垂体探查时，约有70％一80%患者存在垂体ACTH腺瘤。垂休ACTH腺瘤摘除后，有80％以上的病人获得了临床和内分泌功能的完全缓解，而且其中多数病人还会出现暂时性的垂体—肾上腺皮质功能低下。垂体ACTH腺瘤周围的正常垂体组织中的ACTH分泌细胞呈透明变性退化，此种细胞称为Crooke细胞。近来有人还证明库欣病患者外周血中皮质释放激素(CRH)浓度低于正常人，这些事实对垂体ACTH腺瘤具有自主分泌能力提供了有力的证据。然而，有些事实难以用“自主性”来解释，如库欣病患者在注射外源性CRH后．血ACTH及皮质醇的上升幅度比正常人还高，大剂量地塞米松能抑制库欣病患者ACTH及皮质醇的分泌；最近有人观察了库欣病患者24小时ACTH血浓度的变化，发现库欣病患者不仅ACTH脉冲的波幅增大，且脉冲频率及整体水平都增加，从而认为其中包括了下丘脑也有异常的因素。
垂体ACTH瘤可能存在着若干不同的类型。Lamberts认为，来源于垂体前叶ACTH 细胞或来源于残存的垂体中叶细胞的ACTH瘤各有特点。Nelson认为，双侧肾上腺切除术后会出现Nelson综合征的垂体ACTH瘤和不会出现的Nelson综合征的垂体ACDH瘤本来就不是同一类型，
垂体ACTH瘤和其它垂体瘤不同：微腺瘤的比例高达80％以上，大腺瘤只有10%～20％；垂体ACTH瘤的局部浸润倾向明显大于其它垂体瘤，可以向邻近的海绵窦、蝶窦及鞍上池浸润；极个别的垂体ACTH瘤为恶性的腺癌，可向远处转移。
1.2 垂体ACTH细胞增生 垂体ACTH细胞增生在库欣病中的比例各家报告不一，从0至14％不等。北京协和医院病理科对经蝶窦切除的136例库欣病患者的垂体标本进行了检查，91例(66．9％)常规染色即发现垂体瘤，余45例进行了垂体连续切片和免疫组织化学染色检查，发现其中17例(12.5％)仍有ACTH细胞腺瘤，17例(12．5％)未见异常仅11例(8.1％)为垂体ACTH细胞增生。垂体ACTH细胞增生可为弥漫性、簇状或形成多个结节，还有—些在增生的基础上形成腺瘤。增生的原因尚不清楚。有些可能为下丘脑CRH分泌过多。北京协和医院曾报告l例阿狄森病逐渐发展为库欣病，经蝶手术探查切除了一个直径为5mm的垂体ACTH瘤后库欣病获得缓解。很明显，该患者因肾上腺皮质功能低下，使下丘脑CRH细胞及垂体ACTH细胞增生及分泌亢进。垂体ACTH腺瘤是在ACTH细胞增生的基础上形成的。有些垂体ACTH细胞增生是因为下丘脑以外的肿瘤异位分泌cRH所致。然而，至今仍然有很多垂体ACTH细胞增生找下到肯定的原因。
2. 异位ACTH综合征 垂体以外的肿瘤组织分泌过量有生物活性的ACTH，使肾上腺皮质增生并分泌过量皮质醇，由此引起的库欣综合征为异位ACTH综合征。多种肿瘤可分泌ACTH 。据文献报告，引起异位ACTH综合征的最常见原因为肺癌，尤其是小细胞性肺癌，约占50%，其次为胸腺瘤(10％)。胰岛肿瘤(10%)，支气管类癌(5%) 其它还有甲状腺髓样癌，嗜铬细胞瘤、神经节瘤、神经母细胞瘤、胃肠道肿瘤及性腺肿瘤等等，异位分泌ACTH的肿瘤分显性和隐性两种。显性肿瘤瘤体大，恶性程度高，发展快，肿瘤易发现，但常无典型的库欣综合征临床表现。隐性肿瘤相反，肿瘤小、恶性程度低，发展慢，难以发现，常常有典型的库欣综合征临床表现，因而难以和垂体性的库欣病鉴别 异位ACTH综合征在国外文献中报告甚多，占库欣综合征的l0％—18％。国内近年亦受到重视，陆续有个例报告。北京协和医院自1985年以来已诊治12例，约占同期库欣氏综合症的10%，说明在中国异位ACTH综合征并非像过去认为的那样少。
垂体以外的肿瘤如何能合成和分泌ACTH，此问题尚未完全阐明。①APUD学说，因为约3／4异位分泌ACTH的肿瘤来自APUD细胞。②脱抑制学说，按照现代观点，人体的每一个细胞，都具有相同结构的DNA。由于细胞的高度分化，每个细胞内的基因只有益小部分表达出来。也就是说，人体的每一个细胞都存在合成ACTH的基因，仅仅尤于细胞分化，除垂体ACTH细胞外，其它细胞中的ACTH基因并不表达。在肿瘤条件下，基因调控和表达出现了紊乱，某些不该表达的基因(如ACTH)也表达出来了，从而使这些肿瘤细胞具备了合成和分泌ACTH的能力。
研究证明；异位分泌ACTH的肿瘤细胞中合成ACTH的基因长度和碱基顺序与正常垂体ACTH细胞并无差别，但其信息RNA稍有不同，使这些肿瘤细胞中ACTH原(ProopiomeIanocotin,POMC)的糖基侧链的长度和结构有差异，其后果是肿瘤细胞将大量未成熟的POMC及其中间产物分泌入血．这些产物无ACTH的生物活性。
肿瘤异位分泌ACTH一般是自主性的，不受CRH兴奋，也不被糖皮质激素抑制，但支气管类癌分泌ACTH与众不同，多数可被大剂量地塞米松抑制。有人认为：一些支气管类癌除异位地分泌ACTH外，还同时分泌CRH。
3. 肾上腺皮质肿瘤 分泌皮质醇的肾上腺皮质肿瘤有良性的腺瘤和恶性的腺瘤之分，国外腺瘤和腺瘤的比例相仿，分别占库欣综合征的6％～10％。在中国，腺瘤的比例显著高于腺癌。北京协和医院报告的274例库欣综合征中，肾上腺皮质腺瘤和腺癌分别为55例(20.1％)及7例(2.6％)。沈阳中国医科大学报告的Z34例中，肾上腺皮质腺瘤和腺癌分别为76例(32.5%)及7例(2.9%)。
不论是肾上腺皮质腺瘤还是腺癌，其皮质醇的分泌都是自主性的，因而下丘脑CRH及垂体ACTH细胞都处于抑制状态。肿瘤以外的肾上腺组织，包括同侧和对侧，都呈萎缩状态。
肾上腺皮质腺瘤一般较小，多数直径为2—4cm，重10～40g，成圆形或椭园形，有完整包膜。腺瘤一般为单个，两侧的机率大致相等，偶有双侧腺瘤。腺癌比较大，重量多数超过100g。北京协和医院报告过4例，重量为511—2500g，平均1226g。腺癌的形状不规则，呈分叶状，常有出血、坏死及囊性变。肿瘤周围血管中或血栓中常有瘤细胞。肾上腺皮质腺癌早期转移的可能性很大，骨、肺、肝及淋巴结是常见的转移部位。
肾上腺皮质腺瘤细胞种类单—，主要分泌皮质醇。腺癌组织除分泌大量皮质醇外，还分泌大量肾上腺弱雄激素，如脱氢表雄酮及雄烯二酮等。
4. 几种少见病因
4.1 肾上腺皮质大结节样增生 又称腺瘤样增生。表现为双侧性，体积可大于腺瘤，多个结节融合在一起。其原因不甚清楚，多数认为系肾上腺皮质在增生的基础上形成结节。起因于ACTH的过量分泌，这些结节表现有很强的自主性，垂体ACTH分泌常常被抑制，外源性糖皮质激素难以抑制其皮质醇的分泌。美国MayoClinic将此单独列为一种病因，占库氏综合症的l 5％。北京协和医院亦发现了一些典型病例。另有一些作者认为肾上腺皮质结节>O.4cm即应归于此类，这样，肾上腺皮质大结节样增生的比例就达成了库兴氏病8%～40%。
4.2 肾上腺外肾上腺肿瘤 肾上腺皮质在胚胎发育时有一个迁涉的过程。少数肾上腺皮质细胞在此过程中会散落在途中，这些散落的肾上腺皮质细胞有可能发展为肿瘤。
4.3 原发性肾上腺皮质结节性发育不良(Primary Adrenocortical Nodular Dysplasia)这是一种很少见的库欣综合征。见于青少年。有时同一家族中数人受累。肾上腺皮质总重量不大，有多个小结节。皮质醇分泌过量，超大剂量的地塞米松不能将其抑制。血ACTH水平低于最小可测值。血ACTH及皮质醇对CRH兴奋试验无反应。肾上腺小结节内有大量淋巴细胞浸润。有人发现在患者血浆中存在肾上腺细胞生长刺激免疫球蛋白或肾上腺细胞生长刺激因子。所以，目前认为这种类型的库欣综合征有点像Graves甲状腺机能亢进症，是一种肾上腺的自家免疫性疾病。
二、临床表现
库欣综合征的典型临床表现包括：向心性肥胖、多血质、高血压、皮肤薄、宽大紫纹、肌无力和肌肉萎缩。骨质疏松等，此外，还有毳毛多、月经失调、性功能低下、生长发育迟缓及精神症状等。这—系列的临床症候群主要是由于长期皮质醇分泌过多引起，同时与ACTH分泌异常及肾上腺皮质的其它激素分泌异常也有关系。库欣综合征的主要临床表现及出现频率见表2。
表2 库欣综合征主要临床表现
临 床 表 现 发生频率(％)
向心性肥胖 89．2
多血质 89．6
高血压73．5
紫纹 61．6
痤疮 72．9
皮肤薄87．5
女子多毛 83．8
水肿 64. 2
骨质疏松 69．0
病理性骨折9．9
儿童生长发育迟缓 72. 7
月经紊乱或闭经 67．9
低血钾28．4
糖耐量低减和／或糖尿病38．8
（根据北京协和医院资料)
1. 向心性肥胖 库欣综合征患者多数为轻至中度肥胖，极少有重度肥胖。有些脸部及躯于偏胖，但体重在正常范围。典型的向心性肥胖包括满月脸、水牛背、悬垂腹和锁骨上窝脂肪垫。少数患者为均匀性肥胖。向心性肥胖的原因尚不甚清楚。 —般认为．高皮质醇血症可使食欲增加，易使病人肥胖；但皮质醇的作用是促进脂肪分解，因而在对皮质醇敏感的四肢。脂肪分解占优势，皮下脂肪减少，加上肌肉萎缩，使四肢明显细小。高皮质醇血症时胰岛素的分泌增加。胰岛素是促进脂肪合成的，结果在对胰岛素敏感的脸部和躯干。脂肪的合成占优势，肾上腺素分泌异常也参与了脂肪分布的异常。
2. 糖尿病和糖耐量低减 库欣综合征约有半数患者有糖耐量低减，约20％有显性糖尿病。高皮质醇血症使糖原异生作用加强．还可对抗胰岛素的作用，使细胞对葡萄糖的利用减少。于是血糖上升，糖耐量低减，以致糖尿病。如果患者有潜在的糖尿病倾向，则糖尿病更易表现出来。
3. 负氮平衡引起的临床表现 库欣综合征患者蛋白质分解加速，合成减少，因而机体长期处于负氮平衡状态，其后果为：肌肉萎缩无力，以肢带肌更为明显；皮肤菲薄、宽大紫纹、皮肤毛细血管脆性增加而易有瘀斑；严重骨质疏松，易有病理性骨拆，骨折的好发部位是肋骨和胸腰椎，伤口不易愈合。不是每例库欣综合征患者都有典型的宽大呈火焰状的紫纹。单纯性肥胖患者常有细小紫纹，在鉴别时应予注意。
4．高血压和低血钾 皮质醇本身有潴钠排钾作用。库欣综合征时高水平的血皮质醇是高血压低血钾的主要原因，加上有时脱氧皮质酮及皮质酮等弱盐皮质激素的分泌增加，使机体总钠量显著增加，血容量扩大，血压上升并有轻度水肿。尿钾排量增加 致低血钾和高尿钾，同时因氢离子的排泄增加至碱中毒。库欣综合征的高血压一般为轻至中度，低血钾碱中毒的程度也较轻，但异位ACTH综合征及肾上腺皮质癌患者由于皮质醇分泌量的大幅度上升，同时弱盐皮质激素分泌也增加，因而低血钾碱中毒的程度常常比较严重。
5. 生长发育障碍 由于过量皮质醇会抑制生长激素的分泌及其作用，抑制性腺发育，因而对生长发育会有严重影响。少年儿童时期发病的库欣综合征患者，生长停滞青春期迟延．如再有脊椎压缩性骨折，身材更矮。
6．性腺功能紊乱 高皮质醇血症不仅直接影响性腺，还可对下丘脑—垂体前叶的促性腺激素分泌有抑制，因而库欣综合征患者性腺功能均明显低下。女性表现为月经紊乱 继发闭经，极少有正常排卵。男性表现为性功能低下，阳痿。
除肾上腺皮质腺瘤外，其它原因的库欣综合征均有不同程度的肾上腺弱雄激素，如脱氢表雄酮及雄烯二酮的分泌增加。这些激素本身雄性素作用不强，但可在外周组织转化为睾丸酮。其结果是库欣综合征患者常有痤疮，女子多毛，甚至女子男性化的表现 这些弱雄激素还可抑制下丘脑一垂提一性腺轴，是性腺功能低下的另一原因。
7. 精神症状 多数病人有精神症状，但一般较轻，表现为欣快感、失眠、注意力不集中，情绪不稳定等。少数病人会出现类似躁狂忧郁或精神分裂症样的表现。
8. 易有感染 库欣综合征患者免疫功能低下，易有各种感染，如皮肤毛囊炎、牙周炎．泌尿系感染、甲癣乃至体癣等等。
9. 高尿钙和肾结石 高皮质醇血症时小肠对钙的吸收受影响，但骨钙被动员，大量钙离子进入血液后从尿中排出。因而，血钙虽在正常低限或低于正常，但尿钙排量增加，易出现泌尿系统结石。有人报告库欣综合征患者泌尿系结石的发病率为15％。
库欣综合征病因不同，临床表现大多相似，但异位ACTH综合征中如原发肿瘤（如小细胞性肺癌)恶性程度高，病程进展快，常于典型的库欣综合征出现之前即死亡，突出的临床表现是高血压、低血钾、碱中毒、水肿、皮肤色素沉着及肌肉萎缩无力等 易于漏诊，肾上腺皮质腺癌患者可有典型临床表现，但雄性激素水平特别高，若为女性，可出现显著的男性化。
少数库欣综合征患者的血皮质醇水平及临床表现时轻时重，时好时坏，呈周期性改变，称为周期性库欣综合征。可出现在各种病因，原因尚不清楚。
三、诊断和鉴别诊断
1. 库欣综合征的诊断一般分两步：
1.1 确定是否为库欣综合征；
1.2 明确库欣综合征的病因，这两步可穿插进行。
库欣综合征患者若有向心性肥胖、宽大紫纹、多血质、皮肤薄等典型临床表现，则可为本病的诊断提供重要线索。有典型表现的患者约占80% ，但可只有其中的—、二项。有些病人表现不典型，因而库欣综合征应和其它疾病，如单纯性肥胖、高血压、糖尿病，多囊性卵巢综合征等相鉴别。有库欣综合征典型临床表现者，亦应小心地除外因长期应用糖皮质激素(包括局部应用)或饮用酒精饮料引起的类库欣综合征。
2. 确定库欣综合征：必须有高皮质醇血症的实验室依据：
2.1 血皮质醇测定，由于皮质醇分泌是脉冲式的，而且血皮质醇水平极易受情绪、静脉穿刺是否顺利等影响，单次血皮质醇测定对本病诊断的价值不大。北京协和医院的资料说明，库欣综合征患者上午8点血皮质醇水平仅半数高于正常。血皮质醇昼夜节律的消失比早上单次测定有意义。下午4点血皮质醇测定也有—定价值，但不如半夜0点。若病人取血前入睡困难，或取血不顺利，则即使半夜0点血皮质醇高于正常，也难以说明患者皮质醇分泌过多。
2.2 24小时尿游离皮质醇测定(UFC)，可以避免血皮质醇的瞬时变化，也可以避免血中CBG浓度的影响，对库欣综合征的诊断有较大的价值，其诊断符合率约为98％。24小时尿l7—羟皮质类固醇(17-OHCS)测定具有和UFC相似的意义，但前者测定方法相当繁琐，并应以毫克肌酐尿加以校正，留准24小时尿是UFC或17—OHCS测定可靠性的关键。
2.3 小剂量地塞米松抑制试验是确定是否为库欣综合征的必需实验。不论是经典的Liddie法，还是简化了的过夜法,其诊断符合率都在90％以上。两法都做，则符合率可提高到98．2％(北京协和医院资料)。
2.国家医学考试网4 对于—些用上述方法难以确诊的病例，应进行胰岛素低血糖试验。忧郁症的病人，血皮质醇及UFC均可高于正常，血皮质醇的昼夜节律消失，小剂量地塞米松抑制试验也可阳性，但对胰岛素低血糖试验却是正常反应。库欣综合征患者，不论是何种病因，胰岛素诱发的低血糖(<2．22mmol／L，40mg／d1)应激均不能引起血ACTH及皮质醇水平的显著上升。
3. 库欣综合征的病因诊断对于治疗方法的选择是必不可少的。而病因鉴别有时是极为困难的。常用的方法有：
3.1 大剂量地塞米松抑制试验：这是目前最常用的方法。垂体性的库欣病患者服药第二日UFC(或17—OHCS)水平可以被抑制到对照日50％以下，符合率约为80％。肾上腺腺瘤或腺癌患者一般不能被抑制到50％以下。异位ACTH综合征患者大多数不被抑制，但某些支气管类癌患者例外。过夜大剂量地塞米松抑制试验的结果与经典法相似，且有快速、简便的优点，近年来受到重视。
3.2 血ACTH测定肾上腺皮质肿瘤：不论良性还是恶性，其血ACTH水平均低于正常低限，因肾上腺肿瘤自主分泌的大量皮质醇，严重地抑制了垂体ACTH的分泌。ACTH依赖性的库欣病及异位ACTH综合征患者血ACTH水平均有不同程度的升高。垂体性的库欣病患者，呈存在高皮质醇血症的抑制，血ACTH水平仍在正常高限或轻度升高。异位ACTH综合征患者中，显性肿瘤的ACTH分泌量大．血ACTH常高于300pg／ml，明显高于库欣病患者，而隐性肿瘤患者的血ACTH水平与库欣病重迭。因而，血ACTH鉴别对鉴别ACTH依赖性和非依赖性有肯定的意义，但对鉴别垂体性还是异位ACTH分泌仅作参考。ACTH生物合成中的相关肽N-POMC(阿黑皮素原氨基端肽)及β—促脂素(β-LPH)的测定有和ACTH相似的意义。
3.3 甲吡酮试验本试验鉴别垂体性还是肾上腺性有肯定的价值，但对鉴别垂体性还是异位ACTH性有不同意见。本试验若以ACTH(或N—POMC)为指标，可能对两者鉴别有帮助。垂体性库欣病患者在服用甲吡酮24小时(750mg，每4小时1次，X 6次)后，血N—POMC水平比服药前显著上升，而异位ACTH综合征者变化不明显。
3.4 CRH兴奋试验：垂体性库欣病患者在静脉推注羊CRH-41100ug或1ug／kg体重后血ACTH及皮质醇水平均显著上升，上升幅度比正常人还高，而多数异位ACTH综合征患者无反应。所以，本试验对这两种ACTH依赖性库欣综合征的鉴别诊断有重要价值。有人报告，如异位分泌ACTH的肿瘤同时分泌CRH,则对外源性CRH有反应。
3.5 静脉导管分段取血测ACTH或ACTH相关肽对异位ACTH综合征和垂体性库欣病的鉴别及对异位ACTH分泌瘤的定位有意义，如将导管插入垂体的引流静脉一一双侧岩下静脉，双侧同时取血或静注CRH后双侧同时取血测ACTH；对垂体ACTH瘤的侧别定位(确定肿瘤在左侧还是右侧)，有重要意义。
影像检查对库欣综合征的病因鉴别有肿瘤定位是必不可少的。首先应确定肾上腺是否有肿瘤。目前，肾上腺CT及B型超声检查已为首选，取代了过去曾广泛应用的腹膜后注气造影。CT的灵敏度很高，只要用薄层扫描，直径lcm以上的肿瘤不会漏诊。腺瘤应当和肾上腺结节相鉴别。肾上腺腺瘤直径多数在2cm以上，圆形或椭圆形，腺癌要大得多，形态不规则，分叶状中间密度不均。肾上腺结节多数较小，形状不规则。也偶有巨大结节者 常为双侧性，多个融合在一起。肾上腺B型超声可以发现大多数肾上腺肿瘤，在无条件做CT的地区很有用处。肾上腺同位素131I—胆固醇扫描对区别双侧肾上腺增生还是单侧肾上腺肿瘤有益。若双侧肾上腺区同位素都有显像，则应检查是否有垂体瘤或垂休以外的异位ACTH分泌瘤。由于垂体ACTH瘤的80％～90％为微腺瘤。因而蝶鞍平片及体层相的阳性发现很少。蝶鞍CT冠状位、薄层、矢状位及冠状位重建及造影剂加强等方法，可以提高垂体微腺瘤的发现率。目前分辨率最好的CT的微腺瘤发现率为60％，蝶鞍磁共振(MRl)检查优于CT。为发现异位ACTH分泌瘤，胸像应列入常规。如有可疑，应进一步做体层相或胸部CT。位于胸部的异位ACTH分泌瘤约占异位ACTH综合征的60％．其它应注意的部位是胰腺、肝、肾上腺、性腺等，但异位ACTH瘤的原发部位远不止这些，应结合临床决定检查部位。为了解患者骨质疏松的情况，应作腰椎和肋骨等x线检查。如为恶性的肾上腺肿瘤或异位ACTH分泌瘤，还应注意是否有其它脏器的转移。
四、治 疗
1. 理想的治疗应达到；
1.1 纠正高皮质醇血症，使之达正常水平，即不过高也不过低
1.2 解除造成皮质醇血症的原发病因。病因不同，库欣综合征的治疗方法有不同的选择：
2. 库欣病 肾上腺切除术是库欣病治疗的经典方法。早期国外多采用双侧肾上腺全切术，可明显解除高皮质醇血症，但术后出现肾上腺皮质功能低下，需终生补充肾上腺皮质激素。手术危险性较大，手术死亡率较高。另外，本法并未解决垂体ACTH分泌亢进的问题，相反，约有8％一40％的病人术后会出现Nelson综合征，即：垂体瘤增大，血ACTH水平很高及严重的皮肤粘膜色素沉着。无Nelson综合征的患者血ACTH浓度也会显著升高，井有不同程度的色素沉着。我国过去多采用肾上腺次全切除术，即一侧全切，一侧大都切除，切多切少很难掌握，因而术后仍会有相当多患者出现肾上腺皮质功能低下，部分患者库欣病复发。肾上腺次全切加垂体放疗可以使疗效有所改善，但难以解决根本问题。双肾上腺全切术加肾上腺自体移植术的国内报道较多，有程度不等的效果，但远期疗效不肯定，
垂体瘤手术开始于Vushing本人，已有60多年历史。但经额手术困难大，风险多、无法切除鞍内肿瘤，所以未获推广。70年代初，Hardy开创了在手术显微镜的帮助下，行经鼻经蝶窦垂体瘤摘除术，取得了满意的疗效。此法很快获得推广。近10余年来在先进国家已成为库欣病治疗的首选。根据世界上若干中心较大系列的报告，本法治疗库欣病的治愈率在80％以上，术后复发率约在l0％左右，多数术后出现一过性的垂体—肾上腺功能低下。出现低下者的复发率远低于术后肾卜腺皮质功能正常者。常见的手术并发症为一过性尿崩症，脑脊液鼻漏、出血等，发生率不高，极少有因手术引起死亡者。北京协和医院于70年代后期首先将本法引进国内，并作了若干改进，至今已积累了150例以上的经验。目前手术治愈率，并发症发生率等均已达到了国际先进水平。现在国内已有不少医院能开展这一手术。对于手术效果不好或术后复发的病例，可进行再次经蝶垂体手术，也可加垂体放疗或药物治疗，或肾上腺手术。
垂体放疗对于库欣病是一种辅助治疗。60Co或直线加速器增多有一定效果，如果放射治疗时设计一种特制的头部模型，使定位更为准确，改两个放射野为3个放射野，则可明显改善垂体瘤放疗的效果，英国有些专家把垂体放疗列为首选之一，尤其是对儿童患者。
药物治疗对于库欣综合征(包括库欣病)也是一种辅助治疗，主要用于手术前的准备。手术后疗效不满意时用药物可达到暂时的病情缓解．药物有两类，—类针对肾上腺皮质，通过对皮质醇生物合成中若干酶的抑制以减少皮质醇的合成。另一类针对下丘脑—垂体。常用药物见表3。
表3 库欣综合征的药物治疗
药 名作用机制剂 量 副 作 用
密妥坦 抑制皮质醇合成中多种酶 6～lOg／d， 胃肠道反应，头昏
(0,P-DDD) 可直接作用于肾上腺细胞； 分次口服 头痛、皮疹
氨基导眠能 对皮质醇合成多种酶有0.75～1.Og／d 轻度头疼、头昏， (Aminoglutethanide) 抑制作用分次口服 嗜睡、皮疹
甲吡酮
(Metyrapone) 1lβ—羟化酶抑制剂 1.0g／d，分次口服 轻度头痛、头昏
酮康唑 抑制皮质醇合成中多种 0.2～1.Og／d从小 恶心、发热、肝功能受
(Ketoconazole) 酶 剂量开始分次口服 损，个别人肝功受损重
赛庚啶 血清拮抗剂，作用于下 24mg/d,分次服，持
(Cyproheptadine) 丘脑 续3个月以上 食欲增加，发胖惰睡
表3所列各药物中除赛庚啶外均作用于肾上腺皮质，抑制皮质醇的合成，用药后有可能出现肾上腺皮质功能不全，对此可以通过补充地塞米松和将药物减量来克服。0,P-DDD 对肾上腺皮质细胞有直接破坏作用，因而作用持久，尤其适用肾上腺皮质癌的治疗，其他药物对皮质醇合成的抑制都是短暂的，停药后，血皮质醇水平很快上升，由于用药后库欣病患者的ACTH分泌明显增加，ACTH对皮质醇分泌的促进作用会抵消药物对皮质醇的抑制作用，从而使药物不再有效。
其它见诸文献的治疗库欣综合征的药物还有：溴隐亭(Bronmcryptine)、生长抑素的长效类似物SMS 201—995(Sandostatine或Octreotide)、RU486、Trilostane、Valproaic等。这些药物的疗效尚不肯定，所以不作详细介绍。
3. 异位ACTH综合征 手术切除异位分泌ACTH的肿瘤可达很好的效果。凡体积小、恶性程度低的异位ACTH瘤，手术切除可获得痊愈，即使局部有淋巴结转移。切除这些淋巴结，加局部放执业护士网疗，疗效仍良好。若肿瘤较大，和周围粘连紧密．也应将原发肿瘤尽量切除，术后加局部放疗，可获得库欣综合征的缓解，延长病人寿命。如肿瘤已无法切除。或已有远处转移，或高度怀疑异位ACTH综合征．但找不到ACTH分泌瘤，则应考虑作肾上腺切除术，以缓解严重威胁病人生命的高皮质醇血症。针对皮质醇合成的药物治疗对降低皮质醇也有帮助。
4. 肾上腺皮质腺瘤 将腺瘤摘除，并保留已经萎缩的腺瘤外肾上腺，即可达到治愈的目的。肾上腺皮质腺瘤一般为单侧，尚未见术后有复发的病例。腺瘤摘除后患者会有一过性的肾上腺皮质功能低下，需补充小量糖皮质激素，约半年至1年可逐渐撒去，由于肾上腺皮质激素水于突然下降，即使已补充生理量的糖皮质激素，患者在头几个月内仍然有乏力、纳差、恶心、关节肌肉疼痛等不适。极个别病人双侧都有肾上腺腺瘤，应予注意。
5. 肾上腺皮质腺癌 早期诊断。争取在远处转移前将肿瘤切除，可狡得良好的效果，加已有远处转移，手术切除原发肿瘤的效果显然不佳。由于多数内分泌恶性肿瘤的恶性程度不是很高，切除原发肿瘤对提高化疗或放疗的效果，延长病人寿命仍有益处。药物治疗中首选为米托坦(Mitotane，o，p—DDD)。
