| 再生性修复 再生的种类 细胞周期和不同类型细胞的再生潜能 各种组织的再生过程 瘢痕性修复 肉芽组织 瘢痕组织 | 创伤愈合 创伤愈合的基本过程 创伤愈合的类型 再生修复的分子机制 影响再生修复的因素 骨折愈合 骨折愈合的基本过程 影响骨折愈合的因素 |
当组织细胞出现“耗损”时，机体进行吸收清除，并以实质细胞再生和（或)纤维结缔组织增生的方式加以修补恢复的过程，称为修复（repair)。这一概念包含一个前提和三个要素。前提是必须先有细胞或组织的“耗损”，所谓“耗”指的是组织细胞生理性的老化凋亡等消耗，而“损”指的是病理性损伤。三个要素是：①机体通过免疫、炎症反应对耗损区内坏死、碎屑、异物和病原等进行吸收清除；②如果损耗的实质细胞有再生能力和适宜条件，则通过邻近存留的同种实质细胞再生进行修补恢复，因为此种修复可完全恢复原有细胞、组织的结构和功能，故称此为再生性修复或完全性修复；③在病理状态下，如果实质细胞不能再生或仅有部分能再生，组织缺损则全部或部分由新生的富于小血管的纤维结缔组织（肉芽组织)来修补充填缺损，并形成瘢痕，因为它只能恢复组织的完整性，不能完全恢复原有的结构和功能，故称此为瘢痕性修复或不完全性修复。下面重点叙述实质细胞的再生和纤维结缔组织增生的过程和在修复中作用。在此基础上，还将对临床上最常见的软组织创伤（多种组织损伤综合在一起)愈合和骨折愈合的一般规律加以阐述，为临床学习和医疗实践奠定理论基础。
第一节 再生性修复
再生（regeneration)是指为修复“耗损”的实质细胞而发生的同种细胞的增生。这一概念包含三个要素：①再生是一种细胞的增生；②这种增生本质上是为了修复耗损，而不是为了吸收坏死物质或消除致炎因子（如局部增生的巨噬细胞等)；③再生的细胞应是与耗损的实质细胞完全相同，再生有生理性与病理性再生之分。再生的影响因素有许多，但最重要的是耗损细胞有无再生能力及再生能力的强弱。有再生能力的组织如何再生修复等是本节要讨论的重点内容。
（一)生理性再生
在生理情况下，有些细胞和组织不断老化、凋亡，由新生的同种细胞和组织不断补充，始终保持着原有的结构和功能，维持组织、器官的完整和稳定，称生理性再生。如表皮的复层扁平细胞不断地角化脱落，通过基底细胞不断增生、分化，予以补充；月经期子宫内膜脱落后，又有新生的内膜再生；消化道粘膜上皮细胞每1～2天再生更新一次等。
（二)病理性再生
在病理状态下，细胞和组织坏死或缺损后，如果损伤程度较轻，损伤的细胞又有较强的再生能力，则可由损伤周围的同种细胞增生、分化，完全恢复原有的结构与功能，称为病理性再生。如表皮的Ⅱ度烫伤常出现水泡，基底细胞以上各层细胞坏死，此时基底细胞增生、分化，完全恢复表皮的原有结构与功能；腺上皮损伤后，只要基底膜未被破坏，也可由残留的细胞增生、分化恢复原有结构与功能；骨组织坏死或骨折以后，在一定条件下也可以完全恢复原有结构与功能等。在病理情况下，不能进行再生修复的组织，可经肉芽组织、瘢痕进行修复。
二、细胞周期和不同类型细胞的再生潜能
细胞周期（cell cycle)由间期（interphase)和分裂期（mitotic phase, M期)构成。间期又可分为G1期（DNA合成前期)、S期（DNA合成期)和G2期（DNA合成后期)。不同种类的细胞，其细胞周期的时程长短不同，在单位时间内可进入细胞周期进行增殖的细胞数也不相同，因此具有不同的再生能力。一般而言，低等动物比高等动物的细胞或组织再生能力强。就个体而言，幼稚组织比分化成熟的组织再生能力强；平时易受损伤的组织及生理状态下经常更新的组织有较强的再生能力；除了主要由非分裂的永久细胞构成的组织外，多数成熟的组织都含有具有分裂能力的静止细胞（G0期细胞)，当其受到刺激时，可重新进入细胞周期。按再生能力的强弱，可将人体细胞分为三类：
不稳定性细胞（labile cells) 是指一大类再生能力很强的细胞，在细胞动力学方面，这些细胞不断地随细胞周期循环而增生分裂。在生理情况下，这类细胞就像新陈代谢一样周期性更换。病理性损伤时，常常表现为再生性修复。属于此类细胞的有表皮细胞、呼吸道和消化道粘膜被覆细胞，男、女性生殖器官管腔的被覆细胞，淋巴、造血细胞及间皮细胞等。
稳定性细胞（stable cell) 这类细胞有较强的潜在再生能力。在生理情况下是处在细胞周期的静止期（G0)，不增殖。但是当受到损伤或刺激时，即进人合成前期（G1)，开始分裂增生，参与再生修复。
属于此类细胞的有各种腺体及腺样器官的实质细胞，如消化道、泌尿道和生殖道等粘膜腺体，肝、胰、涎腺、内分泌腺、汗腺、皮脂腺实质细胞及肾小管上皮细胞等。此外还有原始的间叶细胞及其分化出来的各种细胞，如纤维母细胞、内皮细胞、骨母细胞等，虽然软骨母细胞及平滑肌细胞也属于稳定性细胞，但在一般情况下再生能力很弱，再生性修复的实际意义很小。
永久性细胞（permanent cells) 是指不具有再生能力的细胞，此类细胞出生后即脱离细胞周期，永久停止有丝分裂。属于此类的有神经细胞（包括中枢的神经元和外周的节细胞)，另外心肌细胞和骨骼肌细胞再生能力也极弱，没有再生修复的实际意义，一旦损伤破坏则永久性缺失，代之以瘢痕性修复。
附：成体干细胞是存在于机体组织中的一类原始状态细胞，它们具有自我复制和更新、永分化、多向分化的特点，用于维持新陈代谢和创伤修复。目前有研究证明，神经细胞、心肌细胞不能再生的传统概念正在逐渐改变。正常生理情况下，心肌细胞可以增殖和再生，在病理状态下，心肌细胞增殖与再生加速，再生的心肌细胞由干细胞分化而来。神经干细胞存在于中枢神经系统的广泛区域，在特定环境和因子的诱导下能定向分化成不同的神经细胞类型，为脑损伤的修复提供了新的途径。
组织损伤后，实质细胞再生的程度和过程，既取决于该细胞再生能力的强弱，也依赖于组织结构，特别是基底膜、实质细胞的支架结构的完好程度。
（一)上皮组织的再生
1．被覆上皮的再生 ①体表的复层鳞状上皮损伤后，由创口边缘或底层存留的细胞分裂增生，向缺损部伸展，先形成单层上皮覆盖缺损表面，随后增生分化为复层鳞状上皮。②粘膜覆盖上皮：复层鳞状上皮和移行上皮的再生与上述体表鳞状上皮者相同；单层柱状上皮损伤后，也是由邻近的基底层细胞增生修补，新生的细胞初为立方形，以后分化为柱状上皮细胞。
2．腺体上皮的再生 ①一般管状腺体上皮，如果损伤仅限于上皮细胞，基底膜尚完好，则可由存留的腺上皮细胞分裂增生，沿基底膜排列，完全恢复原有的结构。如构造比较简单的子宫、胃肠等腺体。如果基底膜等结构已破坏，则难以实现再生性修复，往往发生瘢痕性修复。肾小管的上皮细胞损伤也与上述腺体上皮相似，保存基底膜者可以实现再生性修复，否则为瘢痕性修复。②复杂的腺器官如肝的再生也有两种情况：一是肝细胞坏死时，不论范围大小，只要肝小叶网状支架完好，坏死周围区残存的肝细胞分裂增生，沿支架延伸，恢复原有结构（图 2－1)；另一种是肝细胞坏死较广泛，肝小叶网状支架塌陷，网状纤维转化为胶原纤维（称网状纤维胶原化)，或者由于肝细胞反复坏死及炎性刺激，导致肝细胞再生和纤维组织增生同时出现，由于原有支架结构塌陷和（或)增生纤维组织的阻隔，再生的肝细胞呈结构紊乱的结节状（结节状再生)，不能恢复原有小叶结构和功能（如肝硬化等)，实际上仍是瘢痕性修复。
（二)纤维结缔组织的再生
在损伤的刺激下，该处残存的纤维母细胞开始分裂和增生。纤维母细胞或来自静止的纤维细胞，或来自未分化的原始间叶细胞。幼稚的纤维母细胞多为小圆形、圆形或椭圆形，进而可形成肥硕的多边形或星芒状胞体，两端常有突起，胞浆略嗜碱（染成淡蓝色)；胞核大而圆，淡染有1～2个核仁。电镜下见胞浆内有丰富的粗面内质网及核蛋白体，表明蛋白合成活跃。当纤维母细胞停止分裂后，开始合成并向细胞外分泌前胶原蛋白，后者在细胞周围形成胶原纤维。伴随细胞逐渐成熟，胞浆越来越少，核逐渐变细长，染色逐渐加深，变成长梭形的纤维细胞埋藏在胶原纤维之中。这一过程可发生在两种情况下。一种是发生在真皮、皮下及筋膜等纤维结缔组织的损伤时，则应属于再生性修复，可恢复原有的结构和功能。另一种情况是发生在上皮、肌肉、软骨等实质细胞损伤而又不能进行再生时，则由残存于间质的纤维母细胞或原始间叶细胞增生分化，与毛细血管的增生一起修复缺损，此时不属于再生范畴，应列为瘢痕性修复（图3-2)。
（三)血管的再生
1．小血管的再生 在大多数情况下，组织损伤时都伴有小血管的损伤。而小血管能否再生又关系到能否为损伤修复提供营养和氧气，因而直接影响其它组织细胞的再生。小血管再生主要是以毛细血管再生为起点的。毛细血管主要是以出芽方式再生。首先是残存的毛细血管内皮细胞肿胀、分裂增生，形成实性内皮细胞条索（芽)向损伤处延伸，在毛细血管内血流的冲击下，条索逐渐出现管腔，形成再生的毛细血管，进而彼此吻合形成血管网（图3-3)。增生的内皮细胞逐渐成熟，分泌Ⅳ型胶原和粘连蛋白等形成基底膜，完全恢复毛细血管结构和功能。其中有些毛细血管应功能的需要，可以逐渐改建为小动脉或小静脉，即在该毛细血管外的纤维母细胞分泌Ⅲ型胶原和基质，其本身转变为周细胞（血管外膜细胞)，局部多潜能原始间叶细胞可增生分化成平滑肌细胞形成血管平滑肌层，至此初步完成了各级小血管再生。
2．大血管的再生 肉眼可见的较大血管断裂后，两断端常需手术缝合，即使如此，也往往仅有内皮细胞能自两断端分裂增生，向断裂处推进会合，恢复内皮细胞的结构与功能（再生性修复)，肌层因平滑肌细胞再生能力弱，不能再生，只有通过瘢痕性修复以维持其完整性。
（四)神经组织的再生
1．神经细胞的再生 脑和脊髓内的神经元及外周神经节的节细胞均为无再生能力的细胞，损伤之后不能再生修复，其所属的神经纤维亦随之消失、缺损，只能通过周围的神经胶质细胞及其纤维填补而形成胶质瘢痕。
2．神经纤维的再生 外周神经断裂www.med126.com/hushi/损伤后，在与其相连的神经细胞仍然存活的条件下，可以进行再生性修复，恢复原有的结构和功能。首先，断裂的神经纤维远侧端全部和近侧端的一部分发生沃勒（Wallerian)变性，包括轴突肿胀断裂，崩解成球状小体；髓鞘脱失，崩解成脂质；巨噬细胞增生吞噬清除这些崩解产物。其相应的神经细胞出现尼氏体溶解、游离核蛋白体增多、蛋白合成增强，以利于近端残存的轴突向远端增生。增生的轴突在断裂处分成多条向各方向延伸，同时断端两侧神经膜细胞反应性增生会合，形成一条细胞索，多条增生的轴突中有一条随机长人远端的神经膜细胞索内，并向远端继续延伸，直到末梢，同时神经膜细胞产生髓磷脂形成髓鞘。断裂处过多增生的轴突退化（图3-4)。至此完成神经纤维再生修复，恢复原有的结构与功能。但是，神经轴突生长缓慢，每天只能生长1～2mm，而且新生轴突很细，需慢慢增粗，故完全恢复功能需数月以上。上述神经纤维再生需要3个基本条件：①相应的神经元仍然存活以便合成轴突增生所需蛋白等物质；②断裂神经纤维的两端距离不能过远（＜2.5cm)；③在断裂处不能有增生的纤维瘢痕的阻隔。如果距离太远和（或)有纤维组织增生，或远端随截肢被切除，近端新增生的许多轴突长不到远端的神经膜细胞索内，与增生的纤维组织绞缠在一起，形成瘤样肿块，称创伤性神经瘤（traumatic neuroma)或截肢后神经瘤（amputation tumor)，常常引起顽固性疼痛。
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骨组织再生能力强。在有骨膜存在的条件下，常可再生修复，即由骨膜上的细胞增生形成骨母细胞；可以由原始间叶细胞和纤维母细胞转变为骨母细胞，先是形成类骨组织，以后在类骨基质上有钙盐沉着并逐渐形成骨小梁（详见本章的“骨折愈合”)。
（六)其他组织的再生
1．软骨组织的再生 主要增生过程是由软骨膜中的幼稚细胞转变为软骨母细胞，后者形成软骨基质，同时软骨母细胞变为软骨细胞。实际上软骨细胞再生能力很弱，损伤后常常由瘢痕性修复来完成。
2．脂肪组织的再生 脂肪组织损伤较小时，周围的脂肪细胞和（或)原始间叶细胞增生、分化，在胞浆内出现细小脂滴，最后融合成一个大脂滴，占据胞浆位置，形成大脂肪滴，把胞核压向一侧，形成脂肪细胞，恢复原来结构和功能。如果损伤过大，常不能再生，而由纤维瘢痕修复。
3．骨骼肌组织的再生 骨骼肌细胞再生能力极弱，仅在肌膜未被破坏的条件下能再生。而破坏肌膜的损伤全部是瘢痕性修复。
4．平滑肌组织的再生 平滑肌组织再生能力也很弱。除小血管壁平滑肌损伤后可进行再生性修复外，大血管壁及胃肠道等处平滑肌损伤后，往往都是瘢痕性修复。
5．心肌组织的再生 心肌细胞几乎无再生能力，损伤后都是瘢痕性修复。
6．腱组织的再生 初期都是瘢痕性修复，以后可按功能需要改建，恢复原有结构和功能。
第二节 瘢痕性修复
瘢痕性修复或称不完全性修复，是在组织细胞不能进行再生性修复的情况下，由损伤局部的间质新生出的肉芽组织溶解吸收异物并填补缺损，继之肉芽组织逐渐成熟，转变为瘢痕组织，使缺损得到修复。
一、肉芽组织
（一)概念
肉芽组织（granulation tissue)是新生的富含毛细血管的幼稚阶段的纤维结缔组织。
（二)肉芽组织的成分及形态特点
肉芽组织是由纤维母细胞、毛细血管及一定数量的炎性细胞等有形成分组成的。其形态特点如下。
1．肉眼观察 肉芽组织的表面呈细颗粒状，鲜红色，柔软湿润，触之易出血而无痛觉，形似嫩肉故名。
2．镜下观察 典型的结构是位于体表和管腔表面损伤处的肉芽组织，其表面常覆盖一层炎性渗出物及坏死组织。其下方为肉芽组织，主要由毛细血管、纤维母细胞和炎性细胞等组成，基本结构为：①大量新生的毛细血管，平行排列，均与表面相垂直，并在近表面处互相吻合形成弓状突起，肉眼呈鲜红色细颗粒状。②新增生的纤维母细胞散在分布于毛细血管网络之间，很少有胶原纤维形成。③多少不等的炎性细胞浸润于肉芽组织之中（图3-5)。如为感染性损伤，则炎性细胞较多，且以中性粒细胞为主；如为非感染者，炎性细胞少且以单核细胞、淋巴细胞等为主。肉芽组织内常含一定量的水肿液，但不含神经纤维，故无疼痛。发生在组织、器官内部的瘢痕性修复，往往也是通过上述的肉芽组织增生来吸收和取代坏死、血栓、炎性渗出物等，不同的是肉芽组织位于这些异物的四周向异物中心部增生推进，毛细血管的方向性或是向中心部辐凑或是比较紊乱。
肉芽组织深面往往有一层由纤维细胞、大量胶原纤维和少量小血管构成的成熟的纤维结缔组织。
（三)肉芽组织的作用
肉芽组织在组织损伤修复过程中有以下重要作用：①抗感染保护创面；②填补创口及其它组织缺损；③机化或包裹坏死、血栓、炎性渗出物及其他异物。
机化（organization)是指由新生的肉芽组织吸收并取代各种失活组织或其它异物的过程。最后肉芽组织成熟，转变为纤维瘢痕组织。包裹（encapsulation)是一种不完全的机化。即在失活组织或异物不能完全被机化时，在其周围增生的肉芽组织成熟为纤维结缔组织形成包膜，将其与正常组织隔离开。
（四)肉芽组织的结局或成熟过程
肉芽组织在组织损伤后2～3天内即可开始出现，自下向上（如体表创口)或从周围向中心（如组织内坏死)生长推进填补创口或机化异物。随着时间的推移（1～2周)，肉芽组织按其生长的先后顺序，逐渐成熟。其主要形态标志为：水分逐渐吸收；炎性细胞减少并逐渐消失；毛细血管闭塞、数目减少，按正常功能的需要仅有少数毛细血管管壁增厚，转变成小动脉和小静脉；纤维母细胞产生越来越多的胶原纤维，同时纤维母细胞数目逐渐减少、胞核变细长而深染，变为纤维细胞。时间再长，胶原纤维量更多，而且发生玻璃样变，细胞和毛细血管成分更少。至此，肉芽组织成熟为纤维结缔组织并转变为瘢痕组织。
二、瘢痕组织
（一)概念
瘢痕（scar)组织是肉芽组织成熟转变而来的老化阶段的纤维结缔组织。
（二)瘢痕组织的形态特点
镜下观察 瘢痕组织由大量平行或交错分布的胶原纤维束组成，纤维束往往呈均质性红染即玻璃样变，纤维细胞很稀少，核细长而深染，小血管稀少（图3-6)。
肉眼观察 局部呈收缩状态，颜色苍白或灰白色半透明、质硬韧，缺乏弹性。
（三)瘢痕组织的作用和危害
1．瘢痕组织的形成对机体有利的一面：①它能把损伤的创口或其他缺损长期地填补并连接起来，可使组织器官保持完整性；②由于瘢痕组织含大量胶原纤维，虽然没有正常皮肤的抗拉力强，但比肉芽组织的抗拉力要强得多，因而这种填补及连接也是相当牢固的，可使组织器官保持其坚固性。如果胶原形成不足或承受力大而持久，加之瘢痕缺乏弹性，故可造成瘢痕膨出，在腹壁可形成疝，在心室壁可形成室壁瘤。
2．瘢痕组织对机体的不利和危害：①瘢痕收缩。特别是发生于关节附近和重要器官的瘢痕，常常引起关节挛缩或活动受限和胃溃疡瘢痕所引起的幽门梗阻，关于瘢痕收缩的机制可能是由于其中的水分丧失或含有肌纤维母细胞(myofibroblast)所致。②瘢痕性粘连。特别是在各器官之间或器官与体腔壁之间发生纤维（瘢痕)的粘连，常常不同程度地影响其功能。器官内广泛损伤导致广泛纤维化玻璃样变，可发生器官硬化。③瘢痕组织增生过度，又称肥大性瘢痕。如果这种肥大性瘢痕突出于皮肤表面并向周围不规则地扩延，称为瘢痕疙瘩（keloid)。临床上又常称为“蟹足肿”。发生机制不清。一般认为与体质有关；也有人认为，可能与瘢痕中缺血缺氧，促使其中的肥大细胞分泌生长因子，使肉芽组织增生过度有关。
瘢痕组织内的胶原纤维在胶原酶的作用下，可以逐渐地分解、吸收，从而使瘢痕缩小、软化。胶原酶主要来自纤维母细胞、中性粒细胞和巨噬细胞等。因此，在解决瘢痕收缩和器官硬化等的关键是要在细胞生长调控和细胞外基质等分子病理水平上，阐明如何调控肉芽组织中胶原的合成和分泌以及如何加速瘢痕中胶原的分解吸收。(昆明医学院 郭萍)
创伤愈合（wound healing)是指机体遭受外力作用，皮肤等组织出现离断或缺损后的愈复过程，包括了各种组织的再生和肉芽组织增生、瘢痕形成的复杂组合，表现出各种修复过程的协同作用。
轻度的创伤仅限于皮肤表皮层，重者则有皮肤和皮下组织断裂，甚至可有肌肉、肌键、神经的断裂及骨折，并出现伤口。
（一)伤口的早期变化
伤口局部有不同程度的组织坏死和出血，数小时内便出现炎症反应，故局部红肿。伤口中的血液和渗出的纤维蛋白原很快凝固形成凝块，有的凝块表面干燥形成痂皮，凝块及痂皮起着保护伤口的作用。
（二)伤口收缩
2～3日后伤口边缘的全层皮肤及皮下组织向伤口中心移动，于是伤口迅速缩小，直到2周左右停止。伤口收缩的意义在于缩小创面。伤口收缩是伤口边缘新生的肌纤维母细胞的牵拉作用引起的，而与胶原无关。5-HT、血管紧张素及去甲肾上腺素能促进伤口收缩，肾上腺皮质类固醇及平滑肌拮抗药则能抑制伤口收缩。抑制胶原形成则对伤口收缩没有影响，植皮可使伤口收缩停止。
（三)肉芽组织增生和瘢痕形成
大约从第2～3天开始从伤口底部及边缘长出肉芽组织，逐渐填平伤口。肉芽组织中没有神经，故无感觉。第5～6天起纤维母细胞产生胶原纤维，以后逐渐过度为瘢痕组织，大约在伤后一个月瘢痕完全形成。可能由于局部张力的作用，瘢痕中的胶原纤维最终与皮肤表面平行。
瘢痕可使创缘比较牢固地结合。伤口局部抗拉力的强度于伤口愈合后不久就开始增加，在第3～5周抗拉力强度增加较快，至3个月左右抗拉力强度达到顶点。但这时也只能达到正常皮肤强度的70％~80％。
（四)表皮及其他组织再生
创伤发生24小时内，伤口边缘的表皮基底细胞便可从凝块下面向伤口中心增生，形成单层上皮，覆盖于肉芽组织的表面，当这些细胞彼此相遇时，则停止前进，并增生、分化成为鳞状上皮。健康的肉芽组织对表皮再生十分重要，因为它可提供上皮再生所需的营养及生长因子，如果肉芽组织发育不良，长时间不能将伤口填平（如弛缓性肉芽、水肿性肉芽)或形成瘢痕，则上皮再生将延缓。此外，由于异物及感染等刺激而形成过度生长的肉芽组织（exuberant granulation)，高出于皮肤表面，也会阻止表皮再生，因此临床常需将其切除清创。若伤口过大，则往往需要植皮。
皮肤附属器（毛囊、汗腺及皮脂腺)如遭完全破坏，则由瘢痕修复。肌健断裂后，初期也是瘢痕修复，但随着功能锻炼而不断改建，胶原纤维可按原来肌健纤维方向排列，达到完全再生。
根据组织损伤程度及有无感染，创伤愈合可分为以下三种类型。
（一)一期愈合
一期愈合（primaryhealing)见于组织缺损少、创缘整齐、无感染、经粘合或缝合后创面对合严密的伤口，例如手术切口。这种伤口中只有少量血凝块，炎症反应轻微，表皮再生在1～2天内便可完成。肉芽组织在第2天就可从伤口边缘长出并很快将伤口填满，5～6天胶原纤维形成（此时可以拆线)，约2～3周完全愈合，留下一条线状瘢痕。一期愈合的时间短，形成瘢痕少，抗拉力强度大（图3-7A)。
（二)二期愈合
二期愈合（secondary healing)见于组织缺损较大、创缘不整、哆开、无法整齐对合，或伴有感染的伤口，往往需要清创后才能愈合。二期愈合与一期愈合不同之处有：①由于坏死组织多或感染，局部组织继续发生变性、坏死，炎症反应明显。只有等到感染被控制，坏死组织被清除以后，再生才能开始。②伤口大，伤口收缩明显，伤口内肉芽组织形成量多。③愈合的时间较长，形成的瘢痕较大，抗拉力强度较弱(图3-7B)。
（三)痂下愈合
痂下愈合（healing under scar)是指伤口表面的血液、渗出物及坏死组织干燥后形成硬痂，在其下面进行上述愈合过程。待上皮再生完成后，痂皮即脱落。痂下愈合所需时间较长，这是因为表皮再生之前必须首先将痂皮溶解，然后才能向前生长。痂皮由于干燥不利于细菌生长，故对伤口有一定的保护作用。但如果痂下渗出物较多或已有细菌感染时，痂皮反而影响渗出物的排出，使感染加重，不利于愈合。
受损组织修复的完好程度，不但取决于受损伤组织细胞本身的再生能力，同时也受许多细胞因子及其他因素的调控。
（一)促增生因子（proliferation promotor)
当细胞受到损伤因素的刺激后，可释放或分泌多种生长因子，刺激同类细胞或同一胚层发育来的细胞增生与分化，从而促进整个修复过程。
常见的生长因子：
1．血小板源性生长因子（platelet derived growth factor,PDGF)： 来源于血小板的α颗粒，有三个异构体：PDGF—AA，PDGF—AB，PDGF—BB。能引起纤维母细胞、平滑肌细胞和单核细胞的增生和游走，并能促进胶质细胞增生。在切口实验模型中，PDGF—BB可以显著增加肉芽组织，刺激血管生成和上皮化。
2．纤维母细胞生长因子(fibroblast growth factor, FGF)： 生物活性十分广泛，几乎可刺激所有间叶细胞，主要作用于内皮细胞，特别在新生的毛细血管形成中能使内皮细胞分裂和诱导产生蛋白溶解酶，使基膜溶解，便于内皮细胞穿越生芽。
3．角化细胞生长因子（keratinocyte growth factor, KGF)：KGF是FGF家族一员，其对角化细胞有特异趋化性和促有丝分裂，但对中胚层起源的细胞作用很小。认为KGF还能刺激毛囊、皮脂腺和汗腺，从而修复这些附件成分。
4．表皮生长因子（epidermal growth factor, EGF)：首先从颌下腺分离出的一种6KDα多肽。对上皮细胞、纤维母细胞、胶质细胞及平滑肌细胞都有促进增殖的作用。
5．转化生长因子(transforming growth factor, TGF)：许多细胞都分泌TGF。TGF—α与EGF在氨基酸序列方面有33%—44%同源，也可与EGF受体结合，故有相同作用。TGF—β由血小板、巨噬细胞、内皮细胞等产生，它对纤维母细胞和平滑肌细胞增生的作用依其浓度而异。低浓度诱导PDGF合成分泌，为间接分裂原；高浓度下，抑制PDGF受体表达，生长受抑制。此外TGF—β还促进纤维母细胞趋化，合成Ⅰ、Ⅲ型胶原和FN，降低蛋白酶的合成和分泌，抑制胶原降解，促进纤维化发生。
6．血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF)：最初从肿瘤组织中分离提纯；对肿瘤血管的形成有促进作用，也可促进正常胚胎的发育，创伤愈合及慢性炎症时的血管增生。VEGF还可明显增加血管的通透性，进而促进血浆蛋白在细胞基质中沉积，为纤维母细胞和血管内皮细胞长入提供临时基质。由于仅内皮细胞存在VEGF受体（Ⅲ型酪氨酸受体flt—1和KDR)，故对其他细胞增生的促进作用都是间接的。
7．胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor, IGF)：与胰岛素有明显的同源性，有两种类型，IGF—I和IGF—Ⅱ。IGF—I对血管内皮细胞有趋化作用，促进血管的形成。在与IGF结合蛋白—1结合时，能加速伤口愈合。
8．具有生长作用的细胞因子
粒细胞－巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophagecolony-stimulating factor, GM-CSF) GM-CSF刺激并增加循环中单核细胞和粒细胞的生血祖细胞激发单核细胞的化学趋性和活性，单核细胞进一步分化为巨噬细胞，后者对组织的修复过程有重要的调节作用。巨噬细胞活化后产生多种细胞因子，如TNF—α、TGF—β、IGF—1、IL—1、PDGF等。此外，巨噬细胞还产生一些蛋白质，如金属蛋白酶、蛋白酶抑制剂和激活剂，纤维连结蛋白和糖蛋白等，这些成份影响着细胞外基质的组成。
白细胞介素1(IL－1)和白细胞介素2(IL－2)： IL—1、IL—2分别刺激单核细胞和淋巴细胞，并能刺激纤维母细胞增生及胶原合成。肿瘤坏死因子（TNF)也能刺激纤维母细胞增生及胶原合成，还能刺激血管再生。
生长因子是由细胞分泌的具有生物活性的低分子量的多肽类介质，其生物学功能与细胞间的相互作用有关，也是通过与其相应的受体结合（配体与受体结合)而发挥作用的。但与内分泌不同，它们是通过自分泌(autocrine)和旁分泌(paracrine)只在局部起作用。
（二)抑素与接触抑制
与生长因子相比，对抑素（chalon)的了解甚少。抑素具有组织特异性，似乎任何组织都可以产生一种抑素抑制本身的增殖。例如已分化的表皮细胞能分泌表皮抑素，抑制基底细胞增殖。当已分化的表皮细胞丧失时，抑素分泌终止，基底细胞分裂增生，直到增生分化的细胞达到足够数量或抑制达到足够浓度为止。前面提到的TGF—β虽然对某些间叶细胞增殖起促进作用，但对上皮细胞则是一种抑素。此外干扰素—α，前列腺素E2和肝素在组织培养中对成纤维细胞及平滑肌细胞的增生都有抑素样作用。
皮肤创伤，缺损部周围上皮细胞移动，分裂增生，将创伤面覆盖而相互接触时，或部分切除后的肝脏，当肝细胞增生达到原有大小时，细胞停止生长，不至堆积起来。这种现象称为接触抑制（contact inhibition)。细胞缝隙连接（可能还有桥粒)也许参与接触抑制的调控。肿瘤细胞丧失了接触抑制特性，因而显示不断地异常增生。
（三)细胞外基质在细胞生长过程中的作用
细胞外基质（extracellular matrix, ECM)不仅仅是把细胞连接在一起的连接物和支持物，决定着细胞的形态，还通过信号传递等控制细胞生长、分化，在器官发生、再生修复方面也有着重要的作用。组成ECM的主要成分有：
1．胶原蛋白：胶原构成细胞外基质的骨架，起着支持的作用。胶原对细胞的生长、分化、细胞粘附及迁移都有明显的影响。已知胶原蛋白有10余种，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型胶原为间质性或纤维性胶原蛋白，体内含量最为丰富。Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ型胶原为非纤维性或无定形胶原蛋白，存在于间质和基底膜内。
2．蛋白多糖：蛋白多糖是构成ECM的主要成份，它能把多种细胞粘连在一起形成组织或器官。它参与体内的凝胶和溶胶体系，对物质交换、渗透压平衡等起重要作用，因而影响细胞的新陈代谢、生长与分化。最常见的一些蛋白多糖包括硫酸肝素（heparin sulfate)、硫酸软骨素（chondroitin sulfate)、硫酸皮肤素（dermatan sulfate)和透明质酸素（hyaluronan)。它们在调控结缔组织的结构和通透性中具有多重作用，透明质酸素与调节细胞增殖和迁移的细胞表面受体有关。
3．粘连糖蛋白：包括纤维连接蛋白（fibronectin,，FN)、层粘连蛋白（laminin,，LN)。
（1)FN：广泛存在于细胞外基质中，其作用是通过与细胞表面Fn受体（整合素)的结合介导细胞与细胞或细胞与基质间的粘附。它在细胞的粘附铺展，移动以及细胞分化，创伤愈合，癌变与转移中都具有重要作用。
（2)LN：是基底膜中含量最丰富的大分子糖蛋白，层粘连蛋白一方面可与细胞表面的特异性受体（整合素)结合，另一方面也可与基质成分如Ⅳ型胶原和硫酸肝素结合，还可介导细胞与结缔组织基质粘附。
4．细胞粘附分子 ：细胞粘附分子（cell adhesion molecules,CAMS)是多种介导细胞间或者细胞与细胞外基质间相互粘附的分子的总称。他的种类很多，包括整合蛋白家族（integrin family, IF)，选择素家族（Selectin family, SF)，免疫球蛋白超家族（immunoglobulin superfamily IgSF)和钙粘素（cadherin )等。粘附分子以受体—配体结合的方式使得细胞与细胞、细胞与细胞外间质或者细胞—间质—细胞粘附。对于细胞的识别、活化、信号传递、细胞的移动、细胞的增殖与分化等均有重要作用，是创伤愈合、炎症、凝血和肿瘤等重要的病理过程的分子基础。
损伤修复过程中，ECM经代谢调整，其成分也会有所改变，如Ⅲ型胶原减少而I型胶原增多，使修复组织能力增强。然而实质脏器慢性炎症时，该脏器的某些间叶来源细胞（如肝脏的贮脂细胞、肺泡隔间叶细胞)可增生、激活、转化为纤维母细胞，最终引起ECM过度增多和沉积，器官发生纤维化、硬化。
细胞生长和分化涉及多种信号之间的整合及相互作用。某些信号来自于多肽生长因子、细胞因子和生长抑制因子。另一些则来自于细胞外基质的组成成分并通过整合素依赖性信号传递系统进行传递。虽然某一信号传递系统可被其特异类型的受体所激活，但还存在信号传递系统之间的相互作用，从而使信号整合以调节细胞增殖及细胞的其它生物学行为。
损伤的程度及组织的再生能力决定修复的方式、愈合的时间及瘢痕的大小。损伤组织的再生与修复是机体在生物进化过程中获得的，因此机体的全身和局部因素，均可影响组织的再生修复。影响再生修复的因素包括全身因素及局部因素两方面。
（一)全身因素
1．年龄因素 儿童和青少年的组织再生能力较强，创伤愈合快。老年人则相反，组织再生力差，愈合慢，这与老年人血管硬化、血液供应减少有很大的关系。
2．营养因素 严重的蛋白质缺乏，尤其是含硫氨基酸（如甲硫氨酸、胱氨酸)缺乏时，组织的再生能力降低，肉芽组织及胶原形成不良，伤口不易愈合。维生素C对愈合非常重要。这是由于α-多肽链中的两个主要氨基酸，脯氨酸及赖氨酸，必须经羟化酶羟化，才能形成前胶原分子，而维生素C具有催化羟化酶的作用，因此维生素C缺乏时前胶原分子难以形成，从而影响了胶原纤维的形成。在微量元素中锌对创伤愈合有重要作用，锌缺乏的病人，创伤愈合缓慢。锌的作用机制不很清楚，可能与锌是细胞内一些氧化酶的必需成分有关。
3．内分泌因素 机体的内分泌状态，对修复反应有着重要影响。例如肾上腺皮质类固醇对修复具有抑制作用，而肾上腺盐皮质激素和甲状腺素则对修复有促进作用。
（二)局部因素
1．感染与异物 感染可严重影响再生修复方式与时间。伤口感染后，渗出物增多，创口内的压力增大，常使伤口裂开，或者导致感染扩散加重损伤。因此，对感染的伤口，应及早引流，当感染被控制后，修复才能进行。此外，坏死组织及其他异物，也妨碍愈合并有利于感染。因此，伤口如有感染，或有较多的坏死组织及异物，常常是二期愈合。临床上对于创面较大、已被细菌污染但尚未发生明显感染的伤口，施行清创术以清除坏死组织、异物和细菌，并可在确保没有感染的前提下，缝合断裂的组织、修整创缘、缝合伤口以缩小创面。这样，可以使本来应是二期愈合的伤口，愈合时间缩短，甚至可能达到一期愈合。
2．局部血液循环 良好的血液循环一方面保证组织再生所需的氧和营养，另一方面对坏死物质的吸收及控制局部感染也起重要作用。因此，局部血流供应良好时，则伤口愈合好，相反，如下肢血管有动脉粥样硬化或静脉曲张等病变时，则该处伤口愈合迟缓。局部应用某些药物或理疗，均有改善局部血液循环，促进伤口愈合的作用。
3．神经支配 完整的神经支配对损伤的修复有一定的作用，例如麻风引起的溃疡不易愈合，是因为神经受累的缘故。植物神经的损伤，使局部血液循环发生紊乱，对再生的影响更为明显。
4．电离辐射 能破坏细胞、损伤血管、抑制组织再生。因此也能阻止瘢痕形成。（昆明医学院 杨耘)
骨折（fracture)通常可分为外伤性骨折和病理性骨折两大类。骨的再生能力很强。骨折愈合的好坏，所需的时间与骨折的部位、性质、错位的程度。年龄以及引起骨折的原因等因素有关。一般而言，经过良好复位后的单纯性外伤性骨折，几个月内，便可完全愈合，恢复正常结构和功能。骨折愈合过程可分为以下几个阶段（图3-8)。
（一)血肿形成 骨组织和骨髓都有丰富的血管，在骨折的两端及其周围伴有大量出血，形成血肿，数小时后血肿发生凝固。与此同时常出现轻度的炎症反应。骨折时由于骨折处必然伴有血管的断裂，因此在骨折的早期，常可见到骨髓组织的坏死，骨皮质亦可发生坏死，如果坏死范围不大，可被破骨细胞吸收，如果较大，可形成游离的死骨片。
（二)纤维性骨痂形成 骨折后的 2～3天，血肿开始机化。肉芽组织中的纤维母细胞主要来自骨内膜及骨外膜细胞（这些纤维母细胞以后逐渐转变为软骨母细胞及骨母细胞)。充填骨折断端的肉芽组织，继而发生纤维化形成纤维性骨痂，或称暂时性骨痂，肉眼上骨折局部呈梭形肿胀。约1周左右，上述增生的肉芽组织及纤维组织可进一步分化，形成透明软骨。透明软骨的形成一般多见于骨外膜的骨痂区，骨髓内骨痂区则少见。当骨痂内有过多的软骨形成时会延缓骨折的愈合时间。
（三)骨性骨痂形成 上述纤维性骨痂逐渐分化出骨母细胞和软骨母细胞，并形成类骨组织和软骨组织，以后有钙盐沉积，类骨组织转变为编织骨，软骨组织也经软骨化骨过程演变为骨组织，至此形成骨性骨痂。
（四)骨痂改建或再塑 编织骨由于结构不够致密，骨小梁排列紊乱，故仍达不到正常功能需要。为了在结构和功能上符合人体生理要求，编织骨进一步改建成为成熟的板层骨，皮质骨和髓腔的正常关系也重新恢复。改建是在破骨细胞的骨质吸收及骨母细胞新骨质形成的协调作用下完成的。
前述的影响创伤愈合的全身及局部因素也都执业医师适用于骨折愈合。此处，着重强调三个影响骨折愈合的特殊因素及对策。
（一)骨折断端的及时、正确的复位 完全性骨折由于肌肉的收缩，常常发生错位或有其他组织、异物的嵌塞，可使愈合延迟或不能愈合。及时、正确的复位是为以后骨折完全愈合创造必要的条件。
（二)骨折断端及时、牢靠的固定 骨折断端即使已经复位，由于肌肉活动仍可错位，因而复位后及时、牢靠的固定（如打石膏、小夹板或髓腔钢针固定)更显重要，一般要固定到骨性骨痂形成后。
（三)早日进行全身和局部功能锻炼，保持局部良好的血液供应 由于骨折后常需复位、固定及卧床．虽然有利于局部愈合，但长期卧床，血运不良，又会延迟愈合，局部长期固定不动也会引起骨及肌肉的失用性萎缩，关节强直等不利后果。为此，在不影响局部固定情况下，应尽早离床活动，不能离床者则进行局部（肢体等)功能锻炼，以保持旺盛血运及肌肉、关节的功能。我们祖国医学以小夹板固定加早日功能锻炼治疗骨折，是有独到之处的。因此，这是针对上述影响骨折愈合的特殊因素予以特殊治疗是恰如其分的解决方法。
骨折愈合障碍者，有时新骨形成过多，形成赘生骨痂，愈合后有明显的骨变形，影响功能的恢复。有时纤维性骨痂不能变成骨性骨痂并出现裂隙，骨折两端仍能活动，形成假关节。
易混概念
1．肉芽组织与肉芽肿，前者是指新生的富含毛细血管的幼稚阶段的纤维结缔组织。后者是指由巨噬细胞及其演化的细胞，呈限局性浸润和增生所形成的境界清楚的结节状炎性病灶。
2．创伤性神经瘤与肿瘤，前者是指神经纤维断裂损伤后，若断裂的两端相隔太远和（或)有纤维组织增生，或因截肢失去远端，近端新增生的轴突长不到远端的神经膜细胞索内，与增生的纤维组织绞缠在一起，形成瘤样肿块。后者是指机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致克隆性异常增生而形成的新生物，这种新生物常形成局部肿块而得名。
Summary
Loss of tissue (erosion, ulcer, cavity, sinus,fistula) engendered by tissue necrosis and injury cause the defect of cells andtissue. consequently, the economy response compensatory repair by congenerousparenchymal regeneration is regenerative repair while repair by granulation iscalled fibrous repair, due to distinctive regenerative capacity, the cells ofthe body have been divided into 3 groups:
Permanentcells, such as nerve cell, myocardial cells and muscle cells cannot divided ina regeneration response to tissue injury.
Stablecells, like hepatic cells, kidney tubular cells have superior regenerativecapability.
Labilecells, like the skin epidermal cells, mucosa epithelioglandular cells, havemassive regenerative potentiality.
Thenewly formed, highly vascularized connective tissue with a component of anacute inflammatory exudation is known as granulation tissue. this type oftissue not only can fill up the defect of tissue and wound caused by injury andother ,but also can organize necrosis tissue,exudation,blood clot,etc.mostgranulation is followed by scarring,Normally,tissue regeneration is accompaniedby granulation,but extensive fibrocyte regeneration possibly lead to tissuefibrosis,eg.hepatocirrhosis,pulmonary fibrosis.
Reconstructive activities are acomplex process consists of tissue regeneration and granulation proliferationand scarring. At the sametime, this process is influenced by different circumstance,therefore, there are healing by “first intention”, healing by second intentionand “healing under scab”. Meanwhile reconstructive activities are not onlyinfluenced by regenerative capacity but also regulated by cellular factors(eg.platelet derived growth factor, fiblast growth factor, epidermal growthfactor, transforming growth factor) and other factors.
复习思考题
1．各种细胞的再生能力是如何进行分类的？各类的再生细胞有哪些？
2．损伤修复过程中肉芽组织的形态特点、作用及结局如何？
3．某腿部有一脓肿，溃破形成深部溃疡，另于腹壁因接受外科手术而有一手术切口，经治疗后两处创口均已愈合，请说明这两种创伤愈合过程及各有何特点？
主要参考文献
1．Werb Z. ECM and cell surface proteolysis regulating cellularecology. cell, 1997,91:439-442
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4．李甘地主编. 病理学. 北京: 人民卫生出版社, 2001.34-57.
5．Meclain SA, Simon M, Jones E, et al, Mesenchymal cellactivation is the rate—limiting step of granulation tissue induction. Am J Pothol, 1996,149(4):1257.
附：临床病理讨论
CPC病例2
王××，男，12岁，因“车祸左小腿疼痛活动受限2小时“入院。患者2小时前被车撞倒在地，当时左小腿弯曲、疼痛，不能活动。入院检查：体温37。C，脉搏100次/分，血压90/60mmHg，左小腿肿胀，短缩，局部有压痛，可触及骨擦感，左小腿不能活动。
B超：腹内脏器未见异常。实验室检查：血常规、尿常规均正常。
X线检查：胸部未见异常。左胫骨中下段1/3斜形完全性骨折，左腓骨上1/3骨折。
临床处理：行跟骨牵引术并抗感染、防止出血。术后X线报告对位、对线尚可。术后一周再次复查，结果同前。一月后复查，对位、对线良好，见少量骨痂形成。牵引一月后改为石膏固定二月。
讨论：1、该骨折愈合属于哪种类型的修复？
2、骨折愈合的基本过程如何？
3、哪些因素可影响骨折的愈合？
（昆明医学院 崔进)
