五、发病机制
(一)炎症细胞过度活化及炎症介质泛滥入血
1．炎症细胞活化 机体在遭受创伤、感染、休克后，人体固有的防御反应维持着内环境的稳定，这种反应的重要表现之一就是激活炎症细胞产生炎症介质。专职的炎症细胞包括：中性白细胞、单核—吞噬细胞、血小板和内皮细胞。它们一旦受到刺激，会发生细胞变形，分泌炎症介质、溶酶体酶或凝血因子，形态上伴有脱颗粒的变化以及细胞表面表达粘附分子或原有的无粘附活性的粘附分子变得有粘附活性，这个过程称为炎症细胞激活(activation of inflammatorycells)。革兰阴性菌LPS由循环中LBP转运至单核—吞噬细胞表面，与其膜上的脂多糖受体CDl4结合后，激活具有信号转导功能的Toll样受体4(Toll-like receptor4，TLR4)，经过一系列级联信号传递，激活核因子—xB(nuclear factor κB，NF-κB)及丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)等细胞内信号转导通路，通过活化NF-IL6、AP-1、CREB及NF-KB等转录因子继而启动肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素1(interleukin-1，IL-1)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL6)、白细胞介素-8(interleukin-8，IL-8)等促炎细胞因子和粘附分子等基因的转录。炎症细胞分泌的炎症介质又进一步促进炎症细胞的激活，两者互为因果，形成炎症瀑布(inflammatory cascade)，造成炎症介质泛滥(图11-3)。
2．炎症介质泛滥
(1)细胞因子泛滥
1)TNF—α TNF—α是参与SIRS和MODS最重要的炎症介质，其细胞来源极为广泛，包括各种免疫细胞、内皮细胞、成纤维细胞、表皮细胞、成骨细胞等。人TNF-α基因编码前体蛋白，其信号肽将前体蛋白固定在细胞膜上，成为具有恬性的跨膜TNF，分子量为26kD。经酶切除信号肽生成分泌型TNF-α，分子量为17 kD。TNF-α具有广泛生物学作用：①启动瀑布式炎症级联反应：它促进IL—1、IL-6、IL-8、血小板活化因子(Platelet activating factor，PAF)、白三烯(leukotrienes)等多种促炎介质的生成；促进一氧化氮(nitric oxide，NO)释放引起低血压；增加粘附分子(adhesion molecule)的表达而促进细胞间粘附；活化T细胞和刺激B细胞产生抗体；②参与创伤后的高代谢：引起发热、蛋白消耗、机体氧耗量增加等；③激恬血系统和补体系统，抑制纤溶反应，促发DIC；④参与组织细胞损伤。
2)IL—l IL—1主要由单核—吞噬细胞产生，此外还有广泛的细胞来源。根据比—1等电点(P1)的不同将其分为两类，PI 5．O左右的称为IL—1α，PI7．0左右的称为IL—1β。IL—1前体(ProIL—1)为31kDa，通过蛋白水解酶裂解形成成熟的IL—1分子。成熟的人IL-lα和IL—19分别由159和153个氨基酸组成，分子量约17．5 kDa，同源性约25％。它亦具有广泛的生物学效应，是引起发热的主要内生致热原．可通过激活巨噬细胞和内皮细胞参与炎症反应，促进伤口愈合，刺激造血功能等。它不直接活化多形核白细(polymorphonuclear neutrophil，PMN)，不引起组织坏死，但可加重TNF—α的作用。
3)IL-2 IL-2主要由T细胞产生，此外NK细胞、LAK细胞亦可产生。IL-2受体(1L-2R)至少由3种多肽链参与构成3种亲和力不同的IL-2R：α链(p55)单独构成低亲和力受体；β链(p75)和、链(p64)构成中等亲和力受体；αβγ三聚体构成高亲和力受体。β／γ链二聚体为IL-2信号转导所必需的。IL-2主要以自分泌或旁分泌方式发挥效应。不同种属间，IL-2沿种系谱向上有约束性，向下无约束性。如入IL-2能促进小鼠T细胞增生，但小鼠IL-2不能促进人T细胞增生。在体外，IL-2可促使Th细胞增生及产生细胞因子；可促进NK细胞的细胞毒活性，诱导LAK细胞增生；可促使活化D细胞增生及产生抗体；可激活单核和(或)巨噬细胞，并增强其杀瘤活性。在体内，IL-2是参与免疫应答的重要细胞因子，井参与抗肿瘤效应和移植排斥反应。
4)IL-6 产生IL-6的细胞主要有单核和(或)巨噬细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞、角质细胞及T细胞等，此外还包括骨髓瘤细胞株、宫颈癌细胞株等。IL-6受体(IL-6R)由配体结合链(60 kDa)和信号转导链(gpl30)组成，后者无配体结合能力，但参与IL-6高亲和力结合位点。与其他可溶性细胞因子受体(soluble cytokine receptor，sCKR)不同，可溶性IL-6R(slL-6R)能与IL—6形成复合物，进一步结合gpl30，发挥IL-6的生物学作用。故sIL-6R并非膜受体阻断剂，而是膜受体的激动剂。IL-6的主要作用是：促进B细胞增生分化和产生抗体，对肝细胞、T细胞、神经组织、造血系统也具有广泛效应；具有抗瘤作用，也可增强NK细胞和CTL的杀瘤活性。
5)IL-8 由活化的单核—吞噬细胞、内皮细胞、血小板和成纤维细胞产生。其受体IL-8R分为两型：IL-8RA特异性结合IL-8，为高亲和力受体；IL—8RB除与IL—8结合外，还可与其他一些趋化因子结合。其作用是吸引、活化PMN，因此属于趋化因子(chemokine)家族。它与内皮细胞表面的硫酸肝素蛋白聚糖(heparan sulfate proteoglycan，HSPG)结合存在，因此可将PMN吸引到内皮细胞表面，刺激PMN，使其表达β2整合素(β2 mtegnns)，从而使白细胞和内皮细胞之间稳定粘附。
6)干扰素(interfemn，IFN) IFN根据其来源、生物学活性的差异，可分为的型：I型IFN和Ⅱ型IFN。 I型IFN包括IFN—α和IFN—β，前者主要由单核和(或)巨噬细胞产生，后者主要由成纤维细胞产生。两者结合相同的受体。天然IFN-α通常是20个结构相关、分子量约18-26kDa不等的多肽的混合物，1FN—β只有一种蛋白产物，它与IFN—α有30％氨基酸同源性。 I型IFN主要生物学作用是：抑制病毒复制；抑制多种细胞增生；参与免疫调节和抗肿瘤等。Ⅱ型IFN即IFN—γ，主要由活化的T细胞和NK细胞产生。IFN—γR为高亲和力受体，分布在除成熟红细胞之外的几乎所有细胞表面。IFN-γ与I型IFN有许多相似的生物学活性，如抗病毒、抗增生作用等。但它还有自己独特的作用，如激活巨噬细胞并促进其活性、激活中性粒细胞功能和NK细胞杀伤活性、激活血管内皮细胞等，从而促进炎症的发展。
7)其他细胞因子 此外，还有IL-5、IL-12、IL-17、集落刺激因子；趋化因子等，它们都在炎症发生发展中发挥着重要作用。
(2)二十烷类炎症介质泛滥 二十烷类炎症介质主要包括前列腺素、白三烯、血栓素等20个碳原子的一大类炎症介质，它们的前体均为花生四烯酸。
1)环加氧酶产物 包括前列腺素类(prostaglandins，PGs)和血栓烷类(thromboxanes，TXs)，其中重要的是TXA2、PGE2和PGI2。①TXA2：由巨噬细胞和血小板产生，促进血小板聚集及血管收缩，参与ARDS时肺微循环内的血栓形成、肺动脉高压及通气—血流比例失调的发生。②PGE2：使小血管扩张，血管壁通透性增加，形成局部炎性水肿，但抑制巨噬细胞的功能，因此又是重要的抗炎介质。③PGI2：由巨噬细胞和内皮细胞产生，使血管扩张，血管壁通透性增加，参与SIRS时广泛性渗出和败血症休克时低血压的形成。
2)脂加氧酶产物 花生四烯酸经5—脂加氧酶作用，产生白三烯类(leukotrienes，LTs)，包括LTB4、LTC4和LTD4等。LTs的主要作用有：活化PMN和使平滑肌收缩，其中LTB4的作用以前者为主，LTC4和LTD4的作用以后者为主。
3)PAF PAF由多种细胞产生，是一种很强的炎症介质，具有活化血小板，引起血小板粘附、聚集及释放组胺等作用；活化PMN和单核—吞噬细胞，使其分泌细胞因子；活化内皮细胞，使其表达粘附分子小剂量的PAF可使炎症细胞对炎症介质的敏感性升高，大剂量时可引起低血压和急性肺损伤。
(3)粘附分子类表达增多 炎症、烧伤、创伤、休克等病理过程中，中性粒细胞是血液循环中最多、最先到达损伤部位的炎症细胞。粘附分子在中性粒细胞发挥致炎作用方面起着重要的作用。这些粘附分子主要包括整合素、选择素和免疫球蛋白三个家族等。在炎症介质刺激作用下，粘附分子介导中性粒细胞和内皮细胞的粘附反应，按照其发生的速度可分为速发和迟发两种反应形式。速发反应在数秒内即出现粘附增强，是一个不依赖蛋白质合成的过程。刺激作用后1-2h出现白细胞内皮细胞粘附性增加，4-6 h达到峰值，则是迟发反应。多种炎症介质TNF-α、IL-1、LPS等都可引起白细胞和内皮细胞的延迟反应，内皮细胞在TNF-α、IL-1等细胞因子作用后两小时，细胞间粘附分子—1(intercellular adhesion molecule—1，ICAM—1)表达可增加30倍，E—选择素则可增加100倍。ICAM-1的单克隆抗体和E—选择素的单克隆抗体都能阻断TNF—α引起的白细胞与内皮细胞的粘附。静息状态下的粘附主要由内皮细胞表面的1CAM—1和细胞间粘附分子-2(intercellularadhesion molecule-2，ICAM-2)介导，细胞因子作用于内皮细胞9h后，ICAM—1的表达明显增加，且可持续72h以上，这与淋巴细胞和单核细胞进入炎性病灶的时相一致。因此，炎症反应引起的淋巴细胞和单核细胞与血管内皮细胞的粘附与内皮细胞表达ICAM—1有关。
中性粒细胞—内皮细胞相互作用导致组织损伤是细菌、内毒素、细胞因子和缺血—再灌注损伤引起SIRS及MODS的共同环节。用粘附分子的单抗可阻止中性粒细胞粘附于血管内皮，明显减轻失血、休克等造成的组织损伤，改善动物的存活状况（图11-4)。
(4)氧自由基与NO 氧自由基(oxygen free radical，OFR)造成的组织损伤也是SIRS及MODS的重要发病机制。氧自由基的来源主要有：①在严重创伤、失血性休克时缺血缺氧，容量复苏后，由于氧的大量重新摄入，使黄嘌呤氧化酶分解次黄嘌呤，同时产生氧自由基。②在全身炎症时，激活的白细胞(主要是中性粒细胞)、巨噬细胞等，由于吞噬细菌或被内毒素激活，引起耗氧量增加，井将还原型烟酰胺腺嘌吟二核苷酸磷酸(reduced nicotinamide-adenine dinucleotide phosphate，NADPH)的电子传递给氧而产生大量氧自由基，这仪过程称之为呼吸爆发（oxygen burst).
氧自由基可以攻击细胞的所有成分，但脂类、蛋白质和核酸最易受其损害，从而损伤细胞质、膜，使许多酶失活、造成染色体基因突变和细胞损伤等。自由基除细胞毒性外，它还可作为信使分子参与多种细胞的信号转导过程。自由基可上调与炎症反应有关的多种基因从而引起和(或)放大炎症反应，如促进粘附分子、IL-8及TNF—α的表达。
但并不是所有的自由基都是有害的，www.med126.com/zhuyuan/典型的例子就是内皮细胞产生的NO，它能够稳定溶酶体膜，抵抗自由基的损伤；减少白细胞和血小板的粘附，减少血管损伤；还可以舒张血管平滑肌，扩张血管，增加缺血器官的灌注。但如果过量的NO释放，则会导致血管的低反应性，造成难治性低血压。
(5)血浆源性炎症介质大量活化 组织损伤还可激活补体、激肽系统、凝血系统和纤溶系统等，从而释放C3a、C5a、缓激肽、凝血酶、纤维蛋白裂解产物等血浆源性炎症介质，它们作用于全身各个组织、器官，引起功能紊乱。C3a、C5a可作为趋化因子吸引中性粒细胞到达炎症部位，促进其呼吸爆发，从而释放氧自由基和溶酶体酶等；还刺激嗜碱性粒细胞和肥大细胞释放组胺。组胺是一种很强的舒血管物质，它与C3a、C5a激肽一起扩张血管，增加血管壁通透性，造成血管损害。组织损伤时，内、外源凝血途径均被激活，产生大量的凝血酶，使疑血级www.med126.com/shiti/联反应不断扩大，形成血栓，造成器官微循环障碍。早期，纤溶系统被激活，有利于血栓溶解，但其过度激活后造成严重的出血倾向。后期，纤溶系统因凝血因子耗竭而转入抑制状态。
(6)其他 在SIRS和MODS发生发展中，众多炎症介质的过度表达和泛滥起着关键作用。除了上述介质外，还有以下几种也很重要：①内源性阿片肽，包括脑啡肽类、β—内啡肽和强啡肽，它们抑制心血管中枢和交感神经纤维，降低血压。②内皮素，能显著收缩小血管(包括冠状动脉)；促进水钠潴留；促进中性粒细胞释放TNF。③心肌抑制因子(myocardial depressant factor，MDF)，能收缩腹腔内脏血管；抑制单核—吞噬细胞系统功能；抑制心肌收缩力。
(二)促炎介质／抗炎介质平衡失调
在炎症介质释放增多的同时，机体的抗炎反应也在增强。炎症细胞既能产生炎症介质，也能生成具有抗炎作用的因子，两者在不同的环节上相互作用，相互阻断，构成了极其复杂的炎症调控网络。机体的抗炎反应主要由两种因素引起：
l.内潭性抗炎介质 创伤、感染早期由巨噬细胞产生前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)，这是最重要的内源性抗炎介质。PGE2可诱导2型辅助性T细胞(helper T lymphocyte 2，Th2)和巨噬细胞释放白细胞介素-4(interleukin-4，IL-4)、白细胞介素—10(interleukin—10，IL—10)等抗炎介质，又可抑制TNF-α、IL-1等炎症介质释放，因此PGE2可强烈抑制免疫功能，对抗SIRS。白细胞介素-11(interleukin-11，IL-11)、白细胞介素-13(inledeukin-13，IL-13)、可溶性TNF受体、IL—1受体阻断剂、转化生长因子β(transform growth factor，TGFβ)等都可被释放出来而控制炎症。
乙抗炎性内分泌激素 糖皮质激素和儿茶酚胺是参与CARS的主要抗炎内分泌激素。内毒素和TNF均能作用于下丘脑—垂体—肾上腺皮质轴和交感—肾上腺髓质系统而促发上述激素的大量释放。糖皮质激素有强烈的抗炎作用，可抑制TNF-α、IL-1等炎症介质的释放，但对免疫系统的抑制作用亦很强，提示它可能是导致机体免疫功
能下降及对感染易感性增加的重要原因，这使其在临床上的应用受到局限。
炎症是机体重要的防御反应，适量的炎症因子对机体有益，可杀灭细菌、清除坏死组织、增强免疫
活性和修复创伤等；但它必须受到机体抗炎机制的严格调控，以维持体内促炎—抗炎力量的平衡，一旦失衡就会发生SIRS及其他炎症性疾病。对此，1996年Bone指出，创伤、感染时机体可释放抗炎介质，产生抗炎反应。适量的抗炎介质有助于控制炎症，恢复内环境稳定；抗炎介质过量释放，则引起免疫功能降低及对感染的易感性；第一次提出了CARS这一概念。体内的炎症反应与抗炎反应是对立统一的，两者保持平衡则可维持内环境的稳定。若炎症反应占优势时即表现为SIRS；抗炎反应占优势时则表现为CARS。无论是SIRS还是CARS，都反映机体炎症反应失控(图1l-5)。
