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| 本药(PS-341)是一种硼酸二肽衍生物，是26S蛋白酶体的选择性抑制药。26S蛋白酶体是一种存在于所有真核细胞中的多催化活性蛋白酶，可降解与泛素结合的蛋白质，使多种与细胞完整性(如细胞周期控制、细胞凋亡、转录因子活化和ATP肿瘤生长)有关的调节蛋白被有序降解，如细胞周期蛋白、细胞周期依赖性激酶(CDK)抑制剂和IkB[核因子kB(NF-kB)的蛋白抑制剂]，从而使细胞有丝分裂有序进行。本药通过抑制26S蛋白酶体而使这些调节蛋白稳定，使其调节作用被抑制，最终破坏细胞增殖，引起细胞凋亡。凋亡可发生于细胞内存在p21和p27时，而且不受p53状态影响。据报道，本药可通过抑制IkB的降解，阻断NF-kB活化，从而有可能提高细胞对凋亡的易患性，并降低对细胞毒药物的耐受性。 | |
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| 多发性骨髓瘤患者静脉给予本药1.3mg/m2，1h后可达血药峰浓度(均值509ng/ml，范围109～1300ng/ml)；且无论单次还是多次给药，药效皆可持续48～72h。动物研究显示，本药在体内分布广泛，以肝和胃肠道浓度最高，皮肤和肌肉组织浓度最低，未能在睾丸、眼和中枢神经系统中检出。本药总蛋白结合率为83%，分布容积不低于500L。本药主要在肝脏内经细胞色素P-450酶(3A4，2D6，2C19，2C9和1A2)代谢，主要代谢途径为去硼酸化和羟基化。去硼酸化的代谢产物无抑制26S蛋白酶体的活性，且代谢产物的血浆浓度比原形药物低。动物试验提示，本药可经粪便及尿液排泄，静脉给药15min后，大部分即可从血浆中清除，给予1.3mg/m2后的肌酐清除率为31～169ml/min。晚期恶性肿瘤患者给予本药1.45～2.00mg/m2，首剂后的平均消除半衰期为9～15h。 | |
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| 1.贮法：室温、避光保存。2.慎用：(1)有过敏、哮喘或对其他药物有过敏样反应病史的患者。(2)同时进行可引起周围神经病变或血压降低的药物治疗的患者。(3)电解质或酸碱平衡紊乱者(可能加重病情)。(4)肝脏疾病或肝血流量减少者(可能加重病情)。医学/全在线www.med126.com(5)低血压(特别是直立性低血压)患者。(6)脱水患者。(7)骨髓抑制者(可能加重病情)。(8)现患或曾有周围神经病变或其他神经疾患史者(可能加重病情)。(9)肾功能损害的患者。(以上选自国外资料)3.药物对妊娠的影响：美国药品和食品管理局(FDA)对本药的妊娠安全性分级为D级。4.药物对哺乳的影响：尚不明确本药是否通过乳汁分泌，哺乳期妇女用药时应停止哺乳。5.用药前后及用药时应当检查或监测：治疗前及治疗时应定期做全血计数、肝功能、血清电解质和常规血生化检查。 | |
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| 1.临床研究中最常见的不良反应事件(发生率≥10%)有：(1)心血管系统：低血压。(2)神经系统：虚弱、周围神经病、头痛、失眠、感觉异常和迟钝、眩晕、焦虑、认知不全。(3)代谢/内分泌系统：水肿、脱水。(4)呼吸系统：呼吸困难、上呼吸道感染、咳嗽、肺炎。(5)肌肉骨骼系统：关节痛、肢体痛、骨痛、肌痛、背痛、肌肉痉挛、僵直。(6)胃肠道：恶心、腹泻、食欲缺乏、便秘、呕吐、消化不良、腹痛。(7)血液：血小板减少、贫血、中性粒细胞减少。(8)皮肤：皮疹、带状疱疹、瘙痒。(9)眼：视力模糊。(10)其他：发热。2.临床研究中严重的不良反应事件有：(1)心血管系统：房性纤颤恶化、房性扑动、心脏淀粉样变性、心脏停搏、充血性心力衰竭、心肌缺血、心肌梗死、心包积液、室性心动过速、脑血管意外、深部静脉血栓形成、末梢栓塞、肺部栓塞。(2)神经系统：共济失调、昏迷、眩晕、发音困难、家族性自主神经功能异常、颅内麻痹、癫痫大发作性惊厥、出血性脑卒中、运动功能障碍、脊髓受压、一过性脑缺血、激越、精神错乱、精神障碍、自杀性意念。医学全.在线www.med126.com(3)代谢/内分泌系统：低钙血症、高尿酸血症、低钾血症、低钠血症、肿瘤溶解综合征。(4)呼吸系统：急性呼吸窘迫综合征、肺萎陷、慢性阻塞性呼吸道疾病加重、呼吸困难、劳累性呼吸困难、鼻出血、咯血、组织缺氧、肺浸润、胸腔积液、肺炎、呼吸窘迫、呼吸衰竭、肺水肿。(5)肌肉骨骼系统：骨折。(6)泌尿生殖系统：肾结石、双侧肾积水、膀胱痉挛、血尿、尿失禁、尿潴留、肾衰竭、急慢性增生性肾小球肾炎。(7)肝脏：高胆红素血症、门静脉血栓形成。(8)胃肠道：腹水、吞咽困难、粪便嵌塞、出血性胃炎、胃肠道出血、呕血、麻痹性肠梗阻、大肠梗阻、小肠梗阻、大肠穿孔、口腔炎、黑粪、急性胰腺炎。(9)血液：弥散性血管内凝血、菌血症、硬膜下血肿。(10)过敏反应：药物过敏及免疫复合物介导的过敏。[国外不良反应参考]严重不良反应有：贫血、腹泻、恶心、呕吐、周围神经病、血小板功能紊乱。此外，尚有丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高、天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高、碱性磷酸酶升高、味觉障碍。3.患者在使用本药前应至少接受过两种治疗，且最近一次治疗中病情仍在进展。4.本药注射液含有硼、甘露醇作为附型剂，对此附型剂过敏者，不可使用。5.本药粉针剂须用3.5ml生理盐水完全溶解后在3～5秒内通过导管静脉注射，随后用0.9%氯化钠注射液冲洗。6.与细胞色素P450 3A4的抑制剂或者诱导剂合用时，应密切监测毒性的发生或有效性的减弱。7.与可能引起周围神经病的药物(如胺碘酮、抗病毒药、异烟肼、呋喃妥因或他汀类)及引起血压降低的药物合用时应谨慎。8.育龄妇女在用药期间应避免受孕。9.若患者出现4级血液毒性或3级非血液毒性(不包括神经病变)时，应停药至毒性症状消失，然后再减量25%给药。10.若用药过量，应监测患者的生命体征，并采取适当的支持治疗以维持血压和体温。 | |
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| 成人常规剂量：静脉注射：一次1.3mg/m2，一周2次，连续给药两周，停药10日，3周为一疗程(即第1、4、8、11日给药，第12～21日停药)。症状改善的患者可再接受2个疗程的治疗。医/学全在线www.med126.com | |
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| 与口服抗糖尿病药合用，可能出现低血糖症和高血糖症。故合用时应密切监测患者的血糖水平，并调节抗糖尿病药的剂量。 | |
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