3980万病人与3.9万亿元损失

　　主笔◎鲁伊

　　向糖尿病飞奔而去

　　“咔嗒！”

　　采血针刺破指尖后迅速弹回，几秒钟后，一滴血珠从像被蚂蚁咬了一口的所在缓缓渗出。

　　按照说明书上的图示，把试纸条插入一台手掌大的仪器，屏幕上一行小字闪动，提示用试纸条的顶端轻触血液，完成吸入。

　　显示屏上开始倒计时:5、4、3、2、1。一个数字跳了出来——7.9。

　　7.9毫摩尔/L，这是这一刻我的血糖值，它意味着根据估算，我的1升血液中大约存在有7.9毫摩尔葡萄糖。

　　在这里我们需要重新翻开课本。摩尔是计算物质的量的国际单位，1摩尔等于6.0221367×1023个分子。放在手边的这台应用了亲水膜技术的便携式血糖仪，所需采血量仅有1微升，并不比夏日一只蚊子的晚餐更多，想象在如此微小的一滴鲜血中，此时正有4757487993000000多个葡萄糖分子在狂欢，实在是一件奇妙的事。

　　它们的舞会刚开始不久，两小时前，它们还是铁板上烤得吱吱作响的鹅肝、牛排，刚刚从烤箱中端出的五彩意大利比萨，弥漫着异香的印度咖喱和泰国冬阴功汤，鲜红肥厚的金枪鱼片和酥脆的天妇罗炸虾，五色缤纷的西瓜、哈密瓜、菠萝、猕猴桃和火龙果，如自来水般流淌的扎啤，以及丝般滑腻的哈根达斯冰激凌……

　　我正身处这个城市最流行的一家高级自助餐厅。下着小雨的阴冷的周五傍晚，每一条道路都被亮着刺目红灯的汽车塞满，如此这般一个温暖、明亮、飘散着食物香气和悦耳音乐的所在，犹如天堂。号称世界第一的梦幻天幕在窗外展示着不真实的蔚蓝海底和深远宇宙，疲惫嘈杂的人世仿佛与这里无关。端着盘子穿梭在不待吃完便被迅速补充的食物之间，人们最大的烦恼，或许不过是恨胃太小。

　　我的烦恼略多一些。它来自血糖仪上的数字。

　　按照世界卫生组织(WHO)与国际糖尿病联盟(IDF)联合专家顾问组2005年11月日内瓦会议上的讨论结果，餐后两小时血糖大于或等于7.8毫摩尔/升但小于11.1毫摩尔/升，即可认定为糖耐量受损(Impaired Glucose Tolerance，简称IGT)。尽管还够不上糖尿病的标准(空腹血糖大于等于7毫摩尔/升，或餐后2小时血糖大于等于11.1毫摩尔/升)，但是，它与空腹血糖受损(Impaired Fasting Glucose，简称IFG，标准为空腹血糖大于等于6.1毫摩尔/升但小于7.0毫摩尔/升)一道，被统称为糖尿病前期(Pre-diabetes)。对中国及国际上多个人群的前瞻性研究表明，约有40%到50%的糖耐量受损人群，会在10年内患上二型糖尿病，心血管病变和微血管病变的危险也会显著增加。

　　我还没有到要因此惶恐的地步。采用葡萄糖氧化酶比色法测量毛细血管全血葡萄糖的家用血糖仪，获取的数值与医院中采集静脉血测得的血浆葡萄糖浓度有一定偏差。而且标准的口服葡萄糖耐量试验(OGTT)，接受测试者需要至少3天内正常饮食，正常活动量，在早上空腹的情况下喝下含有75克无水葡萄糖的液体，然后于两小时后采血测定，而在两个小时前的这顿饕餮大餐中，我吃下的水果和冰激凌中所含的糖就不只75克。

　　可是这个结果还是令人吃惊。一直以来，我以为糖尿病离我很远:我还算年轻，很瘦，直系亲属中没一个糖尿病人，不抽烟，一周至少去一次健身房，除了有点贪口腹之欲——这在这个美食风行的年代实在算不了什么，况且“怎么吃也不胖”又是太方便的借口——我觉得自己过着完美的健康生活。

　　数字却说，我错了。

　　更可怕的是，两个小时前，当我走进这家餐厅时，血糖值是更健康的4.8毫摩尔/升。但是那感觉并不好，饥饿和寒冷让人脾气变坏，一切看起来都那么不顺眼，只有一盘食物下肚，暖意和幸福感才缓缓从胃的所在向上发散。

　　这种对食物的渴盼和需求存在于我们的血液中。1962年，美国遗传学家詹姆斯·尼尔(James Neel)通过观察Pima印第安人和太平洋岛国上原住民的糖尿病发病状况，提出了“节俭基因”(Thrift Gene)理论，在他看来，先天基因是解释现代社会中糖尿病发病率激增的关键。

　　节俭基因怎么会和糖尿病扯上了关系？

　　要了解这一点，我们不妨跟随一碗米饭，在体内进行一次短途旅行。

　　米饭的主要成分是淀粉，它是由10个以上葡萄糖分子组成的多糖碳水化合物，尽管口腔唾液中含有可以催化水解淀粉的淀粉酶，但一进入胃，这些酶便被迅速灭活。所以，对这碗米饭的真正消化吸收，是从小肠开始的。

　　小肠的α淀粉酶可以将不溶于水的淀粉分解成麦芽寡糖、麦芽糖和糊精，糊精是一种甜度略低于葡萄糖的淀粉分解中间产物。高温也是促成淀粉分解为糊精的一种手段，熬粥时表面浮起一层甜甜的“粥皮”，那就是糊精。无论是麦芽寡糖、麦芽糖或糊精，都需要小肠黏膜上皮细胞分泌的酶进一步分解成只有一个分子的葡萄糖，才能通过肠壁进入血液，直接被组织利用。

　　主要来自碳水化合物的葡萄糖，来自蛋白质的氨基酸，以及来自脂肪的游离脂肪酸，是维持生命的三大能量来源。由于葡萄糖是大脑唯一可以利用的能量源，在某种意义上，它的地位更加重要。

　　进入血液的葡萄糖，如果不能被合理安排运用，最终会随着尿液排出，这将是一种极大的能量浪费。幸好，健康的身体拥有一整套可以媲美金融系统的精密完善的体系，力求把每一分钱——葡萄糖——都花在刀刃上。胰腺，就是这个金融体系里的关键角色。

　　当察觉到进餐后血液中葡萄糖水平升高后，胰腺β细胞迅速派出胰岛素，它先是给“中央银行”肝脏打了个电话，让后者赶快把多余的现金收好——把血糖转化为肝糖原加以储存，然后又对广大人民群众——肌纤维和脂肪——发表一番演说，鼓励他们扩大内需，多多消费——打开细胞离子通道，增加对葡萄糖的吸收。与此同时，他也没忘了企业家的义务，及时向高高在上的“头儿”交税。胰岛素所做的这些工作在饥饿状态时都能派上用场，届时胰腺α细胞分泌的胰高血糖素会分头从肝脏和外周组织征调预先储备的能量，然后满足供给。

　　胰腺长袖善舞，聪明能干，但却有一个毛病:他是苦出身。

　　在漫长的进化过程中，食物缺乏一直是人类面临的最主要威胁，由于食物供应的不确定性和食物不能被长期保留，人类一直过着饱一顿、饿几顿的生活，能够最大限度有效利用食物的个体从而拥有生存上的优势。在经历了反复的饥荒选择后，具有生存优势的个体和他们体内的基因，就会通过自然选择的方式被保留下来。

　　尼尔将这些保留下来的、同胰岛素分泌有关的基因命名为节俭基因，它们可以在饱餐一顿后刺激大量分泌胰岛素，从而最大限度地转化利用血液中的葡萄糖。虽然这样做的代价是可能导致肥胖和高胰岛素血症，但它对肌体的危害所造成的生存威胁，却直到中年后才会表现出来，而在人类历史的绝大部分时间里，人的平均寿命不到30岁。

　　在尼尔之后，对节俭基因的进一步研究从多个方面为糖尿病的发生给出了可能的解释。为什么我们面对食物时表现得如此软弱？因为尽可能多吃才会为接踵而至的食物匮乏做好准备。为什么会出现肌肉的胰岛素抵抗？因为在碳水化合物摄入有限的情况下，要首先保证神经系统的能量供应，肌肉对葡萄糖的需求只能放在第二位。为什么相对于具有升高血糖作用的胰高血糖素来说，胰岛素降低血糖的效力显得较弱？因为低血糖会让人昏迷，高血糖的并发症却在多年后才表现出危害。

　　如此种种，令生活在今天的我们拥有一份祖先馈赠的礼物——允许我们肥胖的基因。

　　别抱怨，在生命每时每刻都在受着饥荒、传染病和战争威胁的它们眼中，这是一份满怀爱意的馈赠。就像经历过1959年到1961年大饥荒的中国人，总会习惯使然地劝人多吃一碗饭一样。

　　然而，世界变了。

　　农业和畜牧业从20世纪中期开始的革命，让人类能够拥有的食物总量达到前所未有的高度，我们进入有史以来最不用为填饱肚子发愁的阶段。冷藏技术的发明和运输仓储的技术改进，不仅让挪威三文鱼出现在中国人的饭桌，也让超市能够从早到晚供应新鲜的猪肉和牛奶，每个人在家中储存足够多的速冻饺子和冰激凌——100年前即使是达官贵人，也不可能想象这样的情形。酒池肉林，第一次从传说变成人们触手可及的现实。

　　与此同时，医学的进步让我们活得更长，但这并非没有代价。不会在30岁之前因为天花、阑尾炎、伤口感染、老虎袭击而送命的结果，是地球上有更多人活到老年，不得不忍受衰老——这一导致心血管疾病、癌症、二型糖尿病和老年痴呆症的根本原因——的摧残。几万年来帮助人类生存繁衍的优势基因，变成了劣势基因。

　　雪上加霜的是全球化带来的生活方式的改变。在发展中国家，这种影响尤为显著。

　　长久以来，人们习惯把发病率占糖尿病总数95%的二型糖尿病称为“富贵病”，可是看一眼国际糖尿病联盟公布的2007年全球糖尿病患者人数最多的5个国家，你会发现拥有4090万糖尿病人的印度高居首位，其次是中国的3980万人，接下来才轮到美国的1920万人，俄罗斯960万人，德国740万人。基于人口的统计数字并不能完全说明问题，另一项数据更有说服力，在美国，糖尿病的主要患病人群是收入低、受教育水平低、社会地位低的黑人、少数民族及外来移民:2006年，纽约市卫生局进行的调查显示，在黑人和中南美移民聚居的东哈雷姆区，糖尿病患病率约为16%到20%，而在几条街区之隔的上东区(Upper East Side)，高档公寓密集之处，数字仅为1%。

　　在糖尿病的问题上，印度或许更能为我们提供镜鉴。

　　还记得《世界是平的》开篇中描述的印度“硅谷”班加罗尔KGA高尔夫球场的情景吗？

　　“……我们的一个球童戴的是美国3M公司的帽子，球场外的交通标识是德州仪器公司赞助的，而路边必胜客的广告牌上印着热气腾腾的比萨饼，大标题是:无比美味！”

　　这一切似曾相识？那么，《纽约时报》记者克莱恩菲尔德(N.R.Kleinfield)描述的这些呢:

　　“传统审视印度的方式着眼于短缺——缺粮食，缺钱，艰难谋生。3亿人挣扎在贫困线下，债台高筑的农民自杀，数百万儿童营养缺乏。

　　“但是，也有另外的一个着眼点:新兴的人数日益扩大的中产阶级和上层人士。

　　“在一个变化的印度，成功遵循这样的模式:赚大钱，买车，买房，用仆人，下馆子，得糖尿病。”

　　克莱恩菲尔德由此发出警报:与美国的情况不同，这些向糖尿病的迅速滑落的印度中产阶级，被当成振兴经济的希望，而医疗基础设施和保险制度远远不够完善的现实，会使糖尿病和心血管疾病变成吞噬此前积累所有财富的无底洞。这样的悲剧正在上演。

　　然而，在一个劳动适龄人口占多数、刚刚体会到财富所能带来的愉悦、年轻气盛的国家，主要袭击对象是老年人的糖尿病毕竟是太遥远、太静默的一种威胁。虽然无论相对数字还是绝对数字，都在昭告这种威胁的迫近。

　　人们已经要为堵车担心，为股票担心，为房价担心，为职位担心。哈佛大学公共卫生学院的一项研究表明，压力会刺激人对高糖和高脂食物的渴求，即使清楚它们对健康的害处。

　　于是，我们吸着烟，喝着酒，坐在办公室的格子间里，坐在汽车里，坐在对着电视机的沙发上。

　　于是，我们最激烈的运动，不过是向着糖尿病一路飞奔……-




纪立农的干预与逆转研究



      5580亿美元，按现在汇率，大约3.9万亿人民币。这是中国从2005年到2015年，由于心脏病、中风和糖尿病导致过早死亡而将损失的国民收入估值(按购买力平价计算)。统计显示，绝大部分心脏病与中风和糖尿病有关。

　　如果可以在今后10年内将慢性病死亡率在现有趋势基础上每年降低2%，将会给中国带来360亿美元的累计经济效益。

　　“我要跟他们斗争”

　　纪立农的临时办公室，在北京人民医院一栋老宿舍楼的二层，炸油饼和包子的味道从门缝飘进来，源头是旁边的员工食堂。简陋的房间里，书桌、柜子、地面，被一摞摞的书和资料堆满，上面薄薄的一层灰尘预示主人的疏于清理。

　　“反正回头要搬，懒得收拾。”这个今年46岁的医生，不是那种滔滔不绝的讲者。他不太爱开口，说话的声音很低，加上天生笑眯眯的表情，感觉上很温和，甚至有点漫不经心。他自己也承认，“我是一个要催债人推着做事的人”。

　　正因为如此，“斗争”，这样一个坚硬确定、带着革命年代味道的词从他口中说出的时候，会让人有一瞬间的惊诧。

　　他简历上的头衔很多:北京大学人民医院内分泌科主任、北京大学糖尿病中心共同主任、中国医师协会内分泌代谢医师分会会长、北京市糖尿病学专业委员会主任委员、国际糖尿病联盟(IDF)理事、国际糖尿病联盟亚洲西太平洋地区(IDF-WPR)糖尿病政策组成员、《中国糖尿病》杂志主编……

　　然而在这一刻，坐在面前的，是作为首席科学家的纪立农，搓着手，两眼发亮地介绍着由他设计并主持的北京糖尿病前期干预和逆转研究(BPRP)。由北京市科委投入800万元人民币、北京地区31家医院共同进行的这项研究，将在2007年到2010年这3年中，对入选的2000名处于糖尿病前期状态的人随机分组，加以生活方式干预和药物干预。通过试验结束后得到的数据，就可以对干预手段的有效性和安全性做出评判。和以往在糖尿病前期人群中所做的研究不同，这项研究的目标是让糖尿病前期的人逆转回到正常血糖状态。

　　1921年，艾略特·加斯林(Elliot Joslin)——哈佛大学加斯林糖尿病中心(Joslin Diabetes Center)的创始人，在《美国医学联合会杂志》上写过这样一段话:

　　“在新英格兰的一个小镇……在宁静、榆树成荫的大道边曾经矗立着3栋房屋……这3所房子曾住过4个女人和3个男人，其中6人最终死于糖尿病。尽管他们毗邻而居，且死于同样的病症，但是当时没有人想到这是一种流行病。相反，如果患者死于猩红热、伤寒或者肺结核，那么地方和国家的卫生部门就会做出紧急反应，采取措施发现传染源和预防复发。但是由于该病是糖尿病，而且从发病到死亡的间隔时间较长，这种灾难便被忽视了。”

　　在加斯林糖尿病中心学习过3年、又当了两年客座副教授的纪立农，对这段后来被收入全球权威糖尿病教材《加斯林糖尿病学》(Joslin"s Diabetes Mellitus)的话再熟悉不过，而还在北京医科大学读书的时候，他的老师便已经谆谆教导，一个好的医学院毕业生应该是集医、教、研为一身。他很明白，自己要做的事情不止是当一名一下午看十几个专家门诊的主任医师，还要让他所知道的灾难为人所知，并且找出科学的解决办法。

　　尽管有点晚，但作为流行病的糖尿病所带来的种种危害的信息，已经开始被传达转告。

　　2005年，世界卫生组织发布了一份名为《预防慢性病:一项至关重要的投资》(Preventing Chronic Diseases: A Vital Investment)的报告，报告中一个与中国有关的数字庞大得令人吃惊:5580亿美元——按现在汇率，大约3.9万亿人民币。这是中国从2005年到2015年，由于心脏病、中风和糖尿病导致过早死亡而将损失的国民收入估值(按购买力平价计算)。值得注意的是，统计显示，绝大部分心脏病与中风与糖尿病有关。

　　在表明问题的严重性后，报告也给出了解决方案:如果可以在今后10年内将慢性病死亡率在现有趋势基础上每年降低2%，将会给中国带来360亿美元的累计经济效益。

　　值得一提的是，中国卫生部副部长王陇德在为这份报告而写的序言中，表现出相当积极的姿态。他表示，全国慢性病控制网络正在建设中，而对慢性病流行状况进行的监测以及干预也正逐步展开。

　　经济学中的成本/收益计算是促成决策转变的重要因素，毕竟，80%的二型糖尿病可以预防，即使发展成为糖尿病，如果可以在早期对血糖和并发症加以有效控制，医疗开支也并不高。一项研究显示，中国的城市居民中，一个没有并发症的糖尿病患者直接医疗花费是451美元/年，但在出现并发症后，数字就上升到了1694美元/年。

　　预防的重要性成为共识，但如何预防？世界卫生组织给出的建议，只有笼统的健康饮食结构和积极锻炼。可是，怎样才是健康的饮食结构？对一个正常人的膳食建议，是否适用于一个已经有比较高糖尿病风险的人？每天散步一个小时和跑步机上狂奔15分钟相比，哪个才算积极的锻炼？林林总总宣称可以预防糖尿病的药物，到底是不是真的有效？一些已经在开始使用的预防措施，风险收益比是否足够支持扩大推广？

　　在互联网上，似乎可以找到所有这些问题的答案，无数时刻准备着的健康专家给出各种各样的建议，但它们的背后很少有科学证据支持。

　　“现代循证医学的一个基本原则，是任何决定——包括临床医生的诊断和治疗方案、专家制定的治疗指南，以及卫生部门的卫生决策——都应当基于临床科学研究所获得的客观可靠的证据。”纪立农表示。

　　而这些证据，只能来自需要大量时间、金钱和人力投入的流行病学调查和临床研究。令人遗憾的是，直到最近，我国的这类调查研究仍寥寥可数，甚至作为一切基础的糖尿病患病率，权威数字也只能追溯到2002年8月到12月进行的“中国居民营养与健康状况调查”。在那次调查中，通过对全国六类地区的98509人进行血糖测定，得出18岁以上居民糖尿病患病率为2.6%，空腹血糖受损率为1.9%。有专家指出，受限于调查时间和抽样人群，这个数字很可能并不反映真实情况，最可能从预防中获益的糖尿病前期人群——中年人和青年人，因为调查时段局限于这些人的白天上班时间，几乎未被覆盖在内。

　　具有讽刺意味的是，国际上第一个随机分组、以单纯生活方式干预预防糖尿病的临床试验，是上世纪80年代中期由中日友好医院和大庆油田总医院共同进行的“大庆糖尿病预防前瞻性研究”。该项研究表明，以控制饮食和增加体力活动为主要内容的生活方式干预，可以在高危人群降低糖尿病发病率42%。后来广为引用的美国糖尿病预防计划(DPP)和芬兰糖尿病预防研究(DPS)，都是受到大庆研究的启发而设计进行的。然而，大庆研究的结果并没有转化为公共卫生决策，后续研究也无以为继，新成长起来的一代中国糖尿病医生，更多的在讨论以国外人群为目标进行的临床实验结果，大庆试验渐渐被遗忘。

　　生命中不可承受之重

　　飘着小雨的傍晚，赵满树开着他的灰色速腾轿车，穿越白颐路。

　　1997年，他大学毕业刚从武汉分到北京时，单位附近的这条路上还栽着6排高大的白杨树，走路的、骑自行车的和开汽车的，共享美丽的林荫。后来为了解决交通拥堵，树砍掉了，路拓宽了，自行车也越来越少了，可堵车却变得更严重，因为车多了。

　　想想也是，他不也在去年加入了有车一族吗？

　　车是他认识女朋友3天后买的，就在一星期前，那个女孩变成了他的妻子。每天晚上，他开车到她单位楼下接她下班，下面的行程通常是一起吃饭——赵满树对美食很有心得，单位周围哪家饭馆好吃，哪家不过是徒有其名，哪家品质逐渐下降，他都能一一道来。他说，以前吃饭是为了填饱肚子，现在吃的却是心情，所以尽管他对北京馆子里做的鱼不太喜欢，还是很乐意陪着老婆去一家出名人多的店吃水煮鱼。

　　赵满树属牛，因为这，举行婚礼的时候他没有租花车，而是让妻子在自家速腾上用水彩画了牵着手的一牛一马——她的属相。这个月过35岁生日的他，笑起来还像个大男孩，却总把老气横秋的“到了我这个年纪……”挂在嘴边:“到了我这个年纪，明白什么是自己喜欢的，一旦抓住，就不会随便放手。”

　　“到了我这个年纪，开始知道，很多东西并不只是个人的事，至少会有两代人受到影响。”

　　不过，说归说，做归做，等妻子从写字楼下来的当儿，他拉开一罐果汁啤酒，喝了一大口，惬意地倚在驾驶座上。

　　这不是他此时应该做的事。

　　“没关系，这里面没有酒精。”

　　可真正的问题，出在糖上。

　　以现有的任何标准，赵满树都不是一个病人，可他属于IGT——糖耐量受损人群。今年2月，忙着工作和操办婚事的他突然血压升高，而且很不稳定，到医院做了一串检查，血压的问题解决了，却发现血糖有点不正常。3月7日的检验单上，他的胰岛素120分钟浓度是31.86uU/ml，而参考值为2.6到24.9。

　　“这种情况一般预示着胰岛素抵抗的存在，常见于体重超重或肥胖的人，如果不伴有糖尿病、高血压和血脂紊乱，无需药物治疗，但是，长期胰岛素抵抗的存在可以导致糖尿病和心血管病。”纪立农说。

　　所谓胰岛素抵抗，指身体外周组织对糖的敏感度降低，这时候，为了让血液中的葡萄糖浓度降低，胰腺必须分泌出更多的胰岛素。这就像物价飞涨的时候，原来只要花10块钱买的猪肉，现在需要花上20甚至30块钱。

　　如果我们的胰腺β细胞可以无限制地分泌胰岛素，这并不是很大的问题，正如假设一个人钱足够多，再怎么通货膨胀也没有关系。但是，我们的胰腺β细胞并没有那么富可敌国，它的功能会逐渐衰竭，而这可能是由基因注定的。

　　我们不能改变基因，但却可以改变自己。美国糖尿病协会的网站上有一个小测试，勾选几个答案，你就能预测未来10年内患二型糖尿病的危险，一项不同选择就可以让一个人的风险从5下降到0——那一项是运动。最直接的作用，运动消耗肌糖原，从而增加肌肉细胞对胰岛素的敏感度，转运更多的血糖到细胞内部，而间接的作用，运动能够减少脂肪在体内的积存。过多的脂肪，尤其是腰腹部位的脂肪，乃是导致胰岛素抵抗的一个主要原因。

　　可是，并不是所有处在IGT特殊状态中的人都知道这一点。在很多人看来，胖一点没什么不妥，除了要买大一号的裤子。然而，他们的确比普通人群、甚至是发达国家如美国的IGT人群面对更大的健康风险。

　　“通常提到IGT，都会说10年之后，约有1/3会变成糖尿病，1/3变成正常人，另外1/3则一直保持在IGT的状态。”北京诺华制药临床开发及医学事务部经理邱歆海说。但是，上世纪80年代中期进行的中国大庆糖尿病预防研究得到的数据却表明，同美国的IGT人群相比，中国的糖耐量受损人群迈向二型糖尿病的速度更快。

　　“体重指数为22.4的中国IGT人群发病率为13.3%，远比中国人肥胖的美国IGT人群中，体重指数为34.2者发病率仅为11.1%。”大庆试验的参与者、中日友好医院的李光伟教授在2006年2月发表于《中华内科杂志》的文章中如此指出。

　　赵满树知道这种风险的存在，所以当医生向他提及，有一项专门对IGT人群进行逆转干预的临床试验正在招募志愿者的时候，他爽快地答应了。

　　与赵满树同龄的人中，愿意像他这样想的人并不多。每周二和周三，位于北京人民医院门诊楼3楼的内分泌科第7诊室会变成北京糖尿病前期干预和逆转研究的001号中心，尽管招募对象的年龄下线设定到25岁，光顾这里的人多数是五六十岁，已经或将要退休的老人。偶尔有40岁上下的人拿着检验单进来咨询，一听说要坚持运动锻炼、定期回访，还可能要吃药，摇摇头就离开了。

　　“糖尿病的危险在于它是一种数字病。”纪立农说，“经典意义上的病，是当一个人感觉不舒服了，去看医生，才叫病人，但糖尿病对人体的影响在很长时间里没有症状，医生依靠数字进行诊断，再依靠数字加以控制。”这增加了糖尿病治疗的难度。

　　对于比糖尿病更依赖数字的糖尿病前期人群，干预的难度更大，而且，纪立农并没有现成的答案。

　　根据他的实验设计，BPRP所有受试者将随机分成4组，分别是标准生活方式干预加安慰剂组、标准生活方式干预加吡格列酮组、强化生活方式干预加安慰剂组、强化生活方式干预加吡格列酮组。试验中使用的盐酸吡格列酮，是临床上常用的一种口服降糖药，它的作用机制是增加机体对胰岛素的敏感性，从而减少胰岛素抵抗。不过，无论是参与研究的受试者还是负责的医生和研究人员，都无法知道某一个受试者服下的是真正的药物还是安慰剂。这种国际临床研究通行的双盲设计，可以避免安慰剂效果对最终结果的影响。

　　“我们不承诺您参加本试验一定会得到好处，通过本试验的干预措施，有可能使您的血糖恢复至正常状态，但也有可能不能逆转或阻止您的病情进展。”每一个同意参与BPRP研究的人，都会被提醒仔细阅读《知情同意书》上的这段话，有人因此被吓回去。

　　可这是事实。美国糖尿病预防计划(DPP)对3234名IGT受试者进行3年强化生活方式干预和二甲双胍药物干预的结果，显示生活方式干预组的人转化为糖尿病的风险降低58%，而服用二甲双胍的一组降低31%;芬兰研究FDPS只选择生活方式干预，风险降低58%。但是，它们都不能解答，在中国，在北京，一个局部城区糖尿病流行病学调查显示每10个成年人就有一人患糖尿病的地方，一个因为医疗资源限制不可能像美国DPP研究中那样用巨额投入保证强化生活方式转变持续下去的地方，究竟哪一种才是更好的逆转方案。

　　这些都有赖于BPRP给出的证据。

　　试验外的真实世界

　　可是，一项试验给出的证据，又能在多大程度上指导临床？纪立农对此十分谨慎。即使提到的是自己主持的研究，他也会不断提醒听众，每个试验都有其局限性，而医生面对的，是一个复杂得多的真实世界。

　　这种谨慎源自他在加斯林糖尿病中心学习的经历。那时，他经常参加哈佛医学院每周固定的学术讲座，全世界最著名的糖尿病专家都会飞来这里作报告，给他留下最深印象的是报告后的讨论环节。提问者会从各个角度挑战报告人给出的数据和结论，有时候，是为了获知竞争对手的研究方向，但更多时候，只是出于循证医学的质疑精神。

　　所以，“拿证据来”，成了他经常挂在嘴边的一句话。

　　而在寻找证据的过程中，他发现许多问题都是未被解答的。比如，谁才是最能从干预逆转试验中获益的人？对DPP试验的深入分析显示，在25到44岁的年轻人群中，二甲双胍的干预更有效，而在年龄较大的人群中却和安慰剂相差不远。再比如，对于肥胖的受试者，某种药物能显示出更好的干预作用，那么其他的人群，其他药物呢？又比如，一些号称有预防糖尿病作用的药物，其结果上的差异到底是药物的降血糖作用在发挥作用，还是真正实现了逆转？

　　不断抛出的问题，让纪立农成了一个出名“难缠”的专家，很多时候这要冒得罪人的风险。比如，当一些专家还在重复着胰岛素促泌剂可能加速胰腺β细胞衰亡的理论时，指出《加斯林糖尿病学》中那句“尚无证据表明磺脲类药物促进β细胞生长或者加速β细胞衰竭”，所需要的，并不仅仅是看书和读论文时更细致一些。而在对某种新药的赞颂四起时，他也会一针见血地指出，动物试验中表现出来的结果未必可以在人体上复制，就像科学家其实早已经找到了治愈糖尿病鼠的办法，但人的糖尿病依然是无法根治的慢性病。

　　纪立农从不掩饰他对BPRP结果的期待，但是在他看来，这项研究最大的价值，其实在于教育培养了31个参与医院——其中许多是区县的小医院——中的糖尿病医生，通过他们将逆转糖尿病前期的理念和被循证医学证实的一些有效手段传达出去。而参与此项研究的受试者，也可以借此增加对糖尿病及其并发症预防和治疗方面的知识，惠及自己的家人。



血糖仪的历史


1965年，拜尔公司下属的Ames美国公司发明了一种可以测量血糖的产品，名为Dextrostix——把一滴血滴到试纸上，1分钟后冲洗掉血迹，像使用pH试纸一样和比色卡相对比，就能根据颜色读出血糖值。但这种使用方式对大多数人而言非常不便，当显示的颜色处于两种标准色之间时，就很难判断究竟怎样读数。

　　1970年，Ames公司意识到Dextrostix难用，就将其改进为反射测光仪，将反射光送到光电管上，通过可以摇摆的指针读出数据。1971年，他们获得了美国批发的第一个血糖仪专利，发明人是Ames公司的汤姆·克莱曼斯(Tom Clemens)。

　　上世纪70年代，血糖仪仅在医院使用，长约25厘米，需要连接电源。1980年前后，血糖仪才开始进入糖尿病患者家庭。第一位个人购买者叫做迪克·伯恩斯坦(Dick Bernstein)，是一位美国工程师，他自青少年时代起就患有一型糖尿病，常常一个月内要住院治疗一两次，不是因为酮酸中毒就是因为血糖过低或二者皆有，病情自己完全无法控制。他曾在医生的诊所里见识过血糖仪，于是就给Ames公司的人打电话说他想买一台。

　　Ames公司的人说需要有处方，最后经过一番讨论，又因为迪克的妻子是位精神病学博士，他得到了属于自己的血糖仪。

　　迪克在家监测血糖，就不用再去住院，痤疮也好了，感觉更健康。一台仪器几乎改变了他的生活，他变成了一位狂热者，在纽约市到处说服糖尿病人像他一样做。45岁时，他还去读了个医学博士，后来成为纽约市的开业医生。

　　1986年和1987年是血糖仪历史上的一个转折。1986年美国雅培公司开发了第一台电化学法血糖仪Exactech Pen，电化学技术取代了原先的比色法成为这个领域的主流。接下来的一年，强生Lifescan公司的血糖仪One Touch上市，它根本不需要擦血，因为操作简单而占领了市场。

　　随着技术不断提高，目前的血糖仪发展到只有巴掌大小，采血量只需1微升甚至更低，比如斯而森公司的利舒坦(Freestyle)采血量为0.3微升，比一只蚊子的吸血量还要小，采血部位除了传统手指外还有上臂、前臂、大腿、小腿手掌等部位。还有些数字化的血糖仪可以同时储存若干个测量结果，包括日期和时间，从而可帮助医生对测试数据进行分析。试纸也在不断改进，有些采用了亲水膜技术，可自动将血样快速完全吸入，5秒钟就能测出血糖数据，精确度可与医院化验室的测试结果直接比较。

　　未来的血糖仪也正在发展中，比如无创血糖仪，使用它时患者不用再忍受针刺的痛苦。这种血糖仪用红外线照射人体，与血糖无关的人体组织，比如皮肤、骨骼、肌肉、水等将吸收大部分红外线，余留少量代表血糖特征的反射或吸收红外线，可以从中提取血糖值。强生(中国)医疗器材有限公司的相关人员介绍说，这是新一代血糖仪的发展趋势，但是目前这种技术还不成熟，血糖仪尺寸也较大，还有待研究人员继续改进。


-(作者：曹玲)


胰岛素：没有最好只有更好


“只需要提两个简单的问题，就可判断出一个人的胰岛素智商:什么是人胰岛素？什么又是人胰岛素类似物？”

　　《纽约时报》健康专栏上的一篇文章如此建议。拿它们来问坐在候诊长椅上的张静(化名)，得到的答案是:“人胰岛素？是从人的胰腺中提取的胰岛素吗？人胰岛素类似物，该不会是猴子的胰岛素吧？”

　　即使在室内，张静也戴着深色太阳镜，棒球帽的帽檐压得很低。“像个明星似的。”她自嘲地笑。真相其实十分冷酷。一个月前，她的生日晚宴，年轻时双眼视力2.0、差点入选职业射击队的张静惊恐地发现，女儿捧到面前的无糖蛋糕上，“妈妈生日快乐”几个大字，在她眼中只是一团白茫茫模糊的影子。

　　两周前进行的激光手术暂时延缓了张静视力减退的进程，但是，失明的威胁有如躲在角落的幽灵，始终徘徊不去。数据显示，糖尿病引起的视网膜病变是美国20岁到74岁之间人群失明的首要病因。目前，这种病变既不能完全预防，也无法完全治愈。不过，英国糖尿病前瞻性研究(UKPDS)证实，采用磺脲类药物或胰岛素治疗，严格控制血糖，可以使视网膜病变进展的危险性降低17%，致盲危险降低16%。

　　她知道自己患有二型糖尿病的历史已经有7年，只在最开始的时候打过一次胰岛素，偏偏就发生了低血糖反应，“就跟死了一样，得急诊抢救”。那之后她三天打鱼两天晒网地吃着降糖药，怀着侥幸心理想，好多人不吃药不也没事。直到这一次，她才发现，糖尿病并发症出现的概率，比想象中高得多，而对高血糖放任不理的代价，是可能将无法看到女儿的婚礼。

　　包里装着一厚叠女儿帮忙Google到的口服降糖药资料，张静迈进诊室的第一句话就是：“大夫，随便您开什么药，只要能把血糖控制住，我这回都听您的——除了胰岛素。”

　　自从1922年1月，14岁的加拿大少年伦纳德·汤普森(Leonard Thompson)成为世界上第一个接受胰岛素治疗的糖尿病患者，此后30多年里，胰岛素一直是糖尿病人唯一的药物选择。这一历史让许多人先入为主地把糖尿病治疗与使用胰岛素画上等号。而早期胰岛素疗法的缺点，如低血糖、肥胖、注射部位脂肪萎缩或增生、高胰岛素血症，以及反复注射带来的身体疼痛与心理阴影、储存携带胰岛素的麻烦、高昂的价格，都让尚未出现并发症的二型糖尿病患者宁可对它敬而远之——毕竟，只有占糖尿病人群极少数(约5%)的一型糖尿病患者才会离了胰岛素就没法存活，而在相当长的时间里，即使不加治疗，二型糖尿病患者也不会察觉到身体的不适。事实上，国际糖尿病联盟(IDF)调查得出的数据显示，至少50%的糖尿病人不了解自己的病变状况，在一些医疗条件落后的发展中国家，这一比例可以高达80%。

　　从50年代开始，胰岛素之外的另一种选择——磺脲类口服降糖药——出现在人们的视野中。近20年来，各制药巨头先后推出的双胍类、α-糖苷酶抑制剂类、噻唑烷二酮类和格列奈类药物，更是让糖尿病治疗药物市场呈现前所未有的热闹景象。这又令许多人产生另外一种错觉，认为后胰岛素的时代已经来临，即使不用胰岛素，也可以有很多的选择，认为现代医学的进步已经可以让糖尿病得到控制，认为只要吃得起进口的好药，能找到大医院里的著名专家，一切问题都可以迎刃而解。

　　张静的心路历程，是众多中国糖尿病患者情况的一个真实缩影。

　　然而，她错了。

　　二型糖尿病患者长时间对血糖不加以有效控制的结果，是胰腺β细胞的加速衰竭直至完全失去功能。当糖尿病发展到中后期，无论吞下多少片促进胰岛素分泌的药物，严重受损的胰腺β细胞也不再能够分泌出满足生理需要的胰岛素。此时，旨在增加肝脏、肌肉和脂肪对胰岛素敏感程度的增敏剂，也成了无的放矢。

　　“怎么才能让驴子跑起来？”礼来中国医学及注册事务副总裁、内分泌医生出身的郑以漫最喜欢用比喻说明问题，“小孩子都知道，前面吊着根胡萝卜，后面用棒子赶。促泌剂是棒子，增敏剂就是胡萝卜。”如果驴子还有力气，这些当然是不错的手段。然而，在驴子长途跋涉后疲惫不堪、瘫倒在地的情况下，无论是棒子还是胡萝卜，都会失去效力。

　　张静的胰腺，很不幸地，便是这样一头奄奄一息的驴子。

　　她事实上已经没有别的选择，除了胰岛素。

　　而她对胰岛素的认识，很大程度上还停留在几十年前的水平。

　　“不会有人再试图开发一种比胰岛素降糖效果更强大的药物。这个问题在1921年就已经解决。但是，为什么从50年代到现在，还有那么多的制药厂愿意投入重金研发新的降糖药？答案很简单:最强大的不一定是最好的。就像最成功的男人不一定是好的生活伴侣。”北京诺华制药临床开发及医学事务部经理邱歆海说。

　　胰岛素最大的缺陷，是它可以没有限制地把血糖水平一直降到零，一旦剂量大了，低血糖便不可避免。而且，与胰腺β细胞分泌的以单体形式分布在血液中的生理性胰岛素相比，治疗用胰岛素在生产和储存的过程中会形成六聚体的晶体，注射到体内后，需要一段时间才能崩解发挥作用。根据进食状况计算血糖的波动并提前估算出注射剂量，是一件既考验经验也考验运气的事，即使专业医生也需要不断摸索调整，更不用说是普通的患者。

　　80多年来，礼来和诺和诺德这两大全球胰岛素生产巨头的所有竞争，几乎都围绕着更好地解决上面两个问题而展开。有趣的是，主流的两个研发方向，一种是让胰岛素发挥作用的速度尽量放慢，另一种，追求的却是立竿见影，快进快出。

　　在这里我们又需要复习一下生理学课本。在我们的血液中，其实一直存在一定浓度的胰岛素，进食后，随着血糖的升高，胰腺β细胞也会增加分泌胰岛素。因此，正常的胰岛素分泌呈现波段脉冲方式。理想的治疗用胰岛素方案，应该与生理胰岛素分泌的波形越接近越好。如果只顾及基础胰岛素水平，就不能满足餐后血糖高峰到来的需要，而一味向上看齐，又必然导致低血糖反应。因此，今天的医学界已经达成共识，需要两种胰岛素共同作用，一种负责平衡基础血糖，另一种则对付餐后血糖。可是，在胰岛素生产早期，人们却希望，通过延缓胰岛素吸收的速度，开发出每日只需注射一针的长效胰岛素。

　　1936年，诺和诺德前身之一的诺德公司(Nordisk)创始人汉斯·哈根德恩(Hans Hagedorn)和诺曼·杰森(Norman Jensen)发现，把鲑鱼精液中的一种蛋白Protamine添加到胰岛素中，可以起到缓释作用。随后，研究者又观察到，添加锌可以让胰岛素形成大小不同的晶体，晶体越大，发挥作用的速度就越慢。1950年，诺德公司推出一针可以持续作用36小时的中性鱼精蛋白胰岛素。但是，没过多久，医生们就发现，早上打下的一针长效胰岛素，经常变成下午爆炸的定时炸弹。而且，运动过度、饭量减少、吃饭时间推迟，都会引发低血糖反应。

　　一直到70年代，解决注射长效胰岛素低血糖发作的办法还只是紧急补充葡萄糖或是有升高血糖作用的胰高血糖素。1978年，礼来公司推出的纯化单峰猪胰岛素改变了这一局面。正当医生们为新的解决方案所欣喜时，一场胰岛素革命的风暴，却开始在一家创立没多久的小公司的实验室里酝酿。

　　这家公司，便是今天大名鼎鼎的基因泰克(Genentech)。

　　虽然英国科学家弗雷德里克·桑格(Frederick Sanger)1955年就揭示了胰岛素的分子结构，但是直到1973年，基因泰克的研究人员发明重组基因工程的方法后，大规模人工合成胰岛素才成为可能。与从猪和牛胰腺提取的动物胰岛素不同，重组DNA胰岛素可以使最终获得的胰岛素与人胰腺分泌的胰岛素一模一样，在理论上能够降低免疫系统的抗性。它还令胰岛素的生产不再受到动物原料供应的限制。1983年，FDA批准了礼来公司与基因泰克合作研发的第一种重组人胰岛素Humulin，这就是至今仍给礼来带来庞大销售额的优泌林。

　　不过，重组DNA技术应用于胰岛素制造的最大意义，是在满足生产要求的前提下使对胰岛素结构动手动脚成为可能。这种改造最先在制造新一代短效胰岛素上大放光芒。礼来的赖脯胰岛素把人胰岛素分子链上B28位和B29位的赖氨酸和脯氨酸对调了一下，便能让它们自我聚合的倾向显著减少，更快吸收，更快进入循环。诺和诺德的门冬胰岛素则是用天冬氨酸替代了B28位上的脯氨酸，结果与礼来的赖脯胰岛素殊途同归。它们都被归为人胰岛素类似物——比人胰岛素更好的胰岛素，青出于蓝而胜于蓝。

　　就在人们开始认为诺和诺德与礼来在竞争中已经将胰岛素做到技术所能允许的最高峰，以后只能在注射装置上做做文章的时候，2001年，一个新面孔拍马杀出，正是赛诺菲·安万特。他走了一条与诺和诺德、礼来都不同的路径，昂然进军长效胰岛素类似物。一种名为甘精胰岛素的新型胰岛素类似物在人胰岛素的A21位上用甘氨酸取代了天冬酰胺，而在B30a和B30b位上各增加一个精氨酸。结果是，当被注射入皮下后，它可以形成微小的胰岛素微沉淀，在较长的时间里持续稳定释放胰岛素单体，像人体分泌的基础胰岛素一样没有高峰出现，在平稳控制血糖和减少低血糖上更胜一筹，上市后在欧美市场迅速上升为最赚钱的胰岛素。而不甘心被人分一杯羹的礼来、诺和诺德，也分别加快了长效人胰岛素类似物的研发脚步。

　　在哈佛加斯林糖尿病中心，流传着这样一个故事。上世纪40年代时，中心的办公环境非常拥挤，当一个患有糖尿病的孩子开始大吵大闹的时候，很多工作人员都皱起了眉头。正巧路过的加斯林却高兴地说：“尽情地闹吧，我喜欢周围都是吵闹的孩子，已经很长时间没有这样热闹了。”那时，新问世的胰岛素让许多以往被糖尿病折磨得奄奄一息、用不了多久就死去的孩子重新拥有活力。

　　或许，我们也应该学着从加斯林的角度看待今天各大药厂在糖尿病治疗领域的明争暗斗。毕竟，有选择，才有希望。-


(记者曹玲对本文亦有贡献；文中提及药物仅供参考，不作为治疗依据)



来源： 三联生活周刊