二、发病机制

尿毒症的发病机制十分复杂，至今尚未完全阐明。目前认为，主要与代谢产物及内源性毒物在体内蓄积有关。尿毒症患者体内有百余种代谢产物或毒性物质含量高于正常值，其中有一些被认为与尿毒症的特异性症状有关，称之为尿毒症毒素(uremia toxin)。常见的尿毒症毒素为蛋白质代谢产物、肠道细菌分解产物以及内分泌激素等。迄今为止对尿毒症毒素的研究仍十分有限，下面介绍几种比较公认的尿毒症.

1.甲状旁腺素  PTH是由甲状旁腺分泌的一种内分泌激素，正常人血液中存在一定量的PTH，尿毒症时，普遍存在甲状旁腺功能亢进和PTH异常增高，切除甲状旁腺则可使尿毒症的多种症状减轻或消失，说明PTH在尿毒症的发生中起到重要作用。高浓度的PTH可引起：①细胞内钙离子增多，引起钙盐沉积。钙盐沉积于皮肤和神经未梢，引起皮肤瘙痒；沉积于软组织引起软组织钙化甚至坏死；钙进入施万细胞或触突，造成周围神经损害；钙与铝沉积于脑，引起尿毒症痴呆；②物质代谢紊乱。PTH可抑制胰岛素分泌而使葡萄糖耐量降低；促进蛋白质分解使血中非蛋白氮增高，促进低蛋白血症的形成；引起脂肪代谢紊乱，造成依赖脂肪酸供能的心肌和骨骼肌发生病变；③刺激促胃液素分泌，使胃酸分泌增多，促进溃疡形成；④抑制红细胞生成，减少红细胞的存活期，为慢性肾功能不全时贫血的原因之一；⑤抑制中性粒细

胞迁移，抑制T淋巴细胞功能及B细胞增殖，此为尿毒症患者易遭受感染的重要原因。此外，高PTH还可促进肾性骨营养不良的发生。PTH异常增高的主要原因是腺体分泌增加，而不是肾脏清除减少，高通量透析能清除部分PTH，但对血PTH浓度影响较小，可能被腺体自身稳态适应所代偿。

2．胍类化合物  胍类化合物是体内精氨酸的代谢产物，主要包括甲基胍、胍基琥珀酸和肌酐等。慢性肾功能不全患者肝脏中精氨酸水平增高，且出现精氨酸代谢异常，使胍类化合物的生成增多，加之肾脏排泄功能障碍，引起体内胍类化合物蓄积。甲基胍被认为是胍类化合物中毒性最强的毒素，正常人脑脊液中检测不出甲基胍的存在，血液中的甲基胍含量甚微，约为80 μg／L，慢性肾功能不全患者及动物脑脊液中均可检出甲基胍，血液中的甲基胍可达正常值的7O-80倍。甲基胍是NO合成的抑制剂，可抑制乙酰胆碱诱导的血管扩张，引起血管收缩、高血压、缺血性肾小球损伤、免疫缺陷、神经传导速度下降、意识障碍；引起肌张力亢进、肌痉挛，诱导抽搐；抑制骨髓造血功能，促进红细胞自溶，从而促进贫血。胍基琥珀酸能抑制血小板功能，引起出血，溶血、心功能异常等。肌酐可导致溶血和嗜睡等。

3．尿素  尿素是体内含量最高的蛋白质终末代谢产物，尿素作为一种尿毒症毒素目前仍颇具争议。持肯定意见者认为，尿素或其分解代谢产物——氰酸盐可引起部分尿毒症症状，如厌食、恶心、呕吐、腹泻、出血倾向、糖耐量降低、体温下降及医学全在线昏迷等。近年来还证明，氰酸盐能使氨基酸和蛋白质发生氨基甲酰化，氨基酸中的氨基甲酰化后即不能与另一氨基酸的羧基结合，引起蛋白质合成障碍，若突触膜蛋白发生氨基甲酰化，可干扰高级神经中枢的整合功能，产生疲乏、头痛、嗜睡等症状，各种酶与激素的氨基甲酰化能使其活性降低，影响物质代谢乃至器官功能：

4．胺类  胺类包括脂肪族胺、芳香族胺(酪胺、苯丙胺)和多胺(精胺、亚梢胺、腐胺和尸胺)，多为细菌的代谢产物。脂肪族胺可引起感觉迟钝、精神异常、肌阵挛、扑翼样震颤等；芳香族胺对脑www.med126.com/jianyan/组织氧化、琥珀酸氧化及多巴羧化酶活性均有抑制作用；脂肪族胺与芳香族胺可能与尿毒症脑病有关；多胺可引起厌食、恶心、呕吐、共济失调、癫痫发作等；还可抑制促红素的生成，促进红细胞溶解，与肾性贫血的发生有关；此外，多胺还可抑制Na⁺—K⁺—ATP酶活性，增加微血管壁的通透性，促进腹水、肺水肿和脑水肿的发生。

5.晚期糖基化终末产物  晚期糖基化终末产物是体内多种蛋白质的氨基酸、脂质和脂蛋白经非酶促糖基化反应产生的终末产物，此外，碳水化合物、脂质、氨基酸的自身氧化产物也可通过与蛋白质相互作用生成之。生理悄况下，它是机体清除衰老组织、进行结构重建的信号。尿毒症患者血浆及组织液中晚期糖基化终末产物含量明显升高，主要由于生成增多所致。晚期糖基化终末产物具有较强的蛋白质交联活性，从而修饰体内一些酶和蛋白质，启动一系列炎症反应；其修饰的β2—微球蛋白是透析相关性淀粉样变的淀粉样物质的主要成分。晚期糖基化终末产物被认为与尿毒症时心血管并发症及透析相关的淀粉样变性发生有关。

6．酚类  酚类主要由芳香族氨基酸经肠道细菌作用而产生。尿毒症时，由于肝脏的生物转化功能降低和肾脏排泄功能障碍，使血浆中酚类含量增高。酚类可抑制大脑和肝脏对氧的摄取，抑制脑的能量代谢，抑制Na⁺—K⁺—ATP酶活性，从而引起中枢神经抑制和肝细胞活性抑制，肾小管Na⁺—K⁺—ATP酶抑制可干扰肾小管对溶质的转运，有证据表明，酚类可诱导和促进肾小球硬化。此外，酚类可抑制血小板聚集，抑制血小板第三因子的活性。

必须指出，尿毒症是一个很复杂的临床综合征，很难将尿毒症综合征的某些方面归因于某种单一的毒素，而且，有些物质单独可能不起毒性作用，但合并在一起时则引起尿毒症效应或毒性效用增强，这方面的研究还亟待深入。除了尿毒症毒素外，尿毒症的发生还可能与水、电解质及酸碱平衡紊乱、内分泌功能障碍有密切关系。