2012年度普通内科专业医学系列高级职称评审申报复习资料(五)
（六)胰岛素治疗
1．适应证 ①T1DM；②DKA、高血糖高渗状态和乳酸性酸中毒伴高血糖；③各种严重的糖尿病急性或慢性并发症；④手术、妊娠和分娩；⑤T2DM β细胞功能明显减退者；⑥某些特殊类型糖尿病。
2．胰岛素制剂 按作用起效快慢和维持时间，胰岛素制剂可分为短（速)效、中效和长（慢)效三类。速效有普通（正规)胰岛素（regular insulin，RI)，皮下注射后发生作用快，但持续时间短，是唯一可经静脉注射的胰岛素，可用于抢救DKA。中效胰岛素有低精蛋白胰岛素（neutral protamine Hagedorn，NPH，中性精蛋白胰岛素)和慢胰岛素锌混悬液（1ente insulin zinc suspension)。医学.全在线www.med126.com长效制剂有精蛋白锌胰岛素注射液（protamine zinc：insulin，PZI，鱼精蛋白锌胰岛素)和特慢胰岛素锌混悬液（ultralente insulin zinc slaspension)。医学全在线www.med126.com几种制剂的特点见表8-2-4，速效胰岛素主要控制一餐饭后高血糖；中效胰岛素主要控制两餐饭后高血糖，以第二餐饭为主；长效胰岛素无明显作用高峰，主要提供基础水平胰岛素。
根据来源，目前胰岛素制剂有基因重组人胰岛素和猪胰岛素。人胰岛素比动物来源的胰岛素更少引起免疫反应。
胰岛素类似物指氨基酸序列与人胰岛素不同，但仍能与胰岛素受体结合，功能及作用与人胰岛素相似的分子，目前已有多种不同氨基酸序列及作用特性的胰岛素类似物，可提供更符合临床需要的速效及长效制剂。已在国内上市的有：
（1)速效胰岛素类似物：①赖脯胰岛素（instalin lispro)：将胰岛素B链28位的脯氨酸（Pro)与29位的赖氨酸（Lys)次序颠倒（LysB28ProB29)；②门冬胰岛素（insulin aspartt)：胰岛素B链28位的脯氨酸被门冬氨酸取代（AspB28)。医学全在线www.med126.com上述改变使胰岛素分子自我聚合能力减弱，能保持单聚体或二聚体状态，皮下注射后吸收加快，通常15分钟起效，30～60分钟达峰，持续2～5个小时。速效胰岛素类似物可于进餐前注射，起效快、达峰快、作用时间短，更符合进餐时的生理需求。
（2)长效胰岛素类似物：①甘精胰岛素（insulin glargine)：胰岛素A链21位的门冬氨酸换成甘氨酸，并在B链C末端加两分子精氨酸，使等电点偏向酸性，在生理pH体液中溶解度降低，皮下注射后局部形成沉淀，缓慢分解吸收。医学全在线www.med126.com②胰岛素Detemir：在胰岛素B链29位赖氨酸上接一个游离脂肪酸侧链，切去第30位苏氨酸，经修饰后可与血浆白蛋白结合而延长其作用。长效胰岛素类似物提供的基础胰岛素水平较稳定，血糖控制较好，低血糖发生减少。
胰岛素吸入剂：有经肺、口腔黏膜和鼻腔黏膜吸收3种方式，已开始上市。
注意事项：当从动物胰岛素改为用人胰岛素制剂时，发生低血糖的危险性增加，应严密观察。胰岛素制剂类型、种类、注射技术、注射部位、患者反应性差异、胰岛素抗体形成等均可影响胰岛素的起效时间、作用强度和维持时间。腹壁注射吸收最快，其次分别为上臂、大腿和臀部。胰岛素不能冰冻保存，应避免温度过高、过低（不宜>30℃或<2℃)及剧烈晃动。我国常用制剂有每毫升含40U和100U两种规格，使用时应注意注射器与胰岛素浓度匹配。某些患者需要混合使用速、中效胰岛素，现有各种比例的预混制剂，最常用的是含30％短效和70％中效的制剂。胰岛素“笔”型注射器使用预先装满胰岛素的笔芯胰岛素，不必抽吸和混合胰岛素，使用方便且便于携带。
3．治疗原则和方法 胰岛素治疗应在综合治疗基础上进行。胰岛素剂量决定于血糖水平、β细胞功能缺陷程度、胰岛素抵抗程度、饮食和运动状况等，一般从小剂量开始，根据血糖水平逐渐调整。
生理性胰岛素分泌有两种模式：医学全在线www.med126.com持续性基础分泌保持空腹状态下葡萄糖的产生和利用相平衡；进餐后胰岛素分泌迅速增加使进餐后血糖水平维持在一定范围内，预防餐后高血糖发生。胰岛素治疗应力求模拟生理性胰岛素分泌模式。
1型糖尿病：对病情相对稳定、无明显消瘦的患者，初始剂量约为0.5～1.0U/（kg•d)。维持昼夜基础胰岛素水平约需全天胰岛素剂量的40％～50％，剩余部分分别用于每餐前。例如每餐前20～30分钟皮下注射速效胰岛素（或餐前即时注射速效胰岛素类似物)使胰岛素水平迅速增高，以控制餐后高血糖。提供基础胰岛素水平的方法：①睡前注射中效胰岛素可保持夜间胰岛素基础水平，并减少夜间发生低血糖的危险性，另于早晨给予小剂量中效胰岛素可维持日间的基础水平；②每天注射1～2次长效胰岛素或长效胰岛素类似物使体内胰岛素水平达到稳态而无明显峰值。医学全在线www.med126.com目前较普遍应用的强化胰岛素治疗方案是餐前多次注射速效胰岛素加睡前注射中效或长效胰岛素。应为患者制订试用方案，逐渐调整，至达到良好血糖控制。一部分T1IDM患者在胰岛素治疗后一段时间内病情部分或完全缓解，胰岛素剂量减少或可以完全停用，称为“糖尿病蜜月期”，通常持续数周至数月。
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2型糖尿病：胰岛素作为补充治疗，用于经合理的饮食和口服降糖药治疗仍未达到良好控制目标的患者，通常白天继续服用口服降糖药，睡前注射中效胰岛素（早晨可加或不加小剂量)或每天注射1～2次长效胰岛素。胰岛素作为替代治疗（一线用药)的适应证为：T2DM诊断时血糖水平较高，特别是体重明显减轻的患者；口服降糖药治疗反应差伴体重减轻或持续性高血糖的患者；难以分型的消瘦的糖尿病患者。此外，在T2DM患者胰岛素补充治疗过程中，当每日胰岛素剂量已经接近50U时，可停用胰岛素促分泌剂而改成替代治疗。应用胰岛素作为T2DM替代治疗时，可每天注射2次中效胰岛素或预混制剂；β细胞功能极差的患者应按与T1DM类似的方案长期采用强化胰岛素治疗。
采用强化胰岛素治疗方案后，有时早晨空腹血糖仍然较高，可能的原因为：①夜间胰岛素作用不足；②“黎明现象（dawn phenomenon)”：即夜间血糖控制良好，也无低血糖发生，仅于黎明短时间内出现高血糖，可能由于清晨皮质醇、生长激素等胰岛素拮抗素激素分泌增多所致；医学全在线www.med126.com③Somogyi效应：即在夜间曾有低血糖，在睡眠中未被察觉，但导致体内胰岛素拮抗素激素分泌增加，继而发生低血糖后的反跳性高血糖。夜间多次（于0、2、4、6、8时)测定血糖，有助于鉴别早晨高血糖的原因。
采用强化胰岛素治疗时，低血糖症发生率增加，应注意避免、及早识别和处理。2岁以下幼儿、老年患者、已有晚期严重并发症者不宜采用强化胰岛素治疗。
持续皮下胰岛素输注（continuous subcutaneous insulin infusion，CSII，又称胰岛素泵)是一种更为完善的强化胰岛素治疗方法，放置速效胰岛素或速效胰岛素类似物的容器通过导管分别与针头和泵连接，针头置于腹部皮下组织，用可调程序的微型电子计算机控制胰岛素输注，模拟胰岛素的持续基础分泌和进餐时的脉冲式释放。定期更换导管和注射部位以避免感染及针头堵塞。严格的无菌技术、密切的自我监测血糖和正确与及时的程序调整是保持良好血糖控制的必备条件。
人工胰由血糖感受器、微型电子计算机和胰岛素泵组成。葡萄糖感受器能敏感地感知血糖浓度的动态变化，将信息传给电子计算机，指令胰岛素泵输出胰岛素，模拟胰岛β细胞分泌胰岛素的模式。目前尚未广泛应用。
糖尿病患者在急性应激时，如重症感染、急性心肌梗死、脑卒中或急症手术等，容易促使代谢紊乱迅速恶化。此时不论哪一种类型糖尿病，也不论原用哪一类药物，均应按实际需要，使用胰岛素治疗以渡过急性期，待急性并发症痊愈或缓解后再调整糖尿病治疗方案。急性期血糖控制良好与急性并发症的预后有密切关系，但应注意避免发生低血糖，对老年、合并急性心肌梗死或脑卒中的患者尤其要小心。糖尿病患者如需施行择期大手术，尤其是在全身麻醉下施行手术，应至少在手术前3天即开始使用或改用胰岛素治疗，宜选用短效胰岛素或联合应用短效和中效制剂，术后恢复期再调整糖尿病治疗方案。上述情况下，如需静脉滴注葡萄糖液，可每2～4g葡萄糖加入1U短效胰岛素。
4．胰岛素的抗药性和不良反应 各种胰岛素制剂因本身来源、结构、成分特点及含有一定量的杂质，故有抗原性和致敏性。牛胰岛素的抗原性最强，其次为猪胰岛素，人胰岛素最弱。，人体多次接受胰岛素注射约1个月后，血中可出现抗胰岛素抗体。临床上只有极少数患者表现为胰岛素抗药性，即在无酮症酸中毒也无拮抗胰岛素因素存在的情况下，每日胰岛素需要量超过100U或200U。此时应选用单组分人胰岛素速效制剂。如皮下注射胰岛素不能降低血糖，可试用静脉注射20U并观察1/2～1小时后血糖是否肯定下降，如仍无效，应迅速加大胰岛素剂量，给予静脉滴注，有时每日剂量可达1000U以上，并可考虑联合应用糖皮质激素（如泼尼松每日40～80mg)及口服降糖药治疗。此时胰岛素可从已形成的复合物中分离而使循环中游离胰岛素骤增，引起严重低血糖，应严密监护、及早发现和处理。医学全,在线.搜集.整理www.med126.com胰岛素抗药性经适当治疗后可消失。
胰岛素的主要不良反应是低血糖反应，与剂量过大和（或)饮食失调有关，多见于接受强化胰岛素治疗者。其临床表现、诊断和治疗参阅第八篇第三章。胰岛素治疗初期可因钠潴留而发生轻度水肿，可自行缓解；部分患者出现视力模糊，为晶状体屈光改变，常于数周内自然恢复。
胰岛素过敏反应通常表现为注射部位瘙痒，继而出现荨麻疹样皮疹，全身性荨麻疹少见，可伴恶心、呕吐、腹泻等胃肠症状，罕见严重过敏反应（如血清病、过敏性休克)。处理措施包括更换胰岛素制剂，使用抗组胺药和糖皮质激素以及脱敏疗法等。严重者需停止或暂时中断胰岛素治疗。脂肪营养不良为注射部位皮下脂肪萎缩或增生，停止在该部位注射后可缓慢自然恢复，应经常更换注射部位以防止其发生。随着胰岛素制剂的改进，目前过敏反应和脂肪营养不良已甚少发生。
