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病理学:第二节 先天畸形
来源:本站原创 中医理论数据 字体:

一、畸形学基本概念

器官或组织的体积、形态、部位或结构的异常或缺陷,称为畸形(malformation)。先天畸形是指出生时即存在的形态或结构上的异常。有单发畸形(如唇裂、多指等)和多发畸形之分。许多种多发畸形是在某一原因作用下特异地组合而发生的,成为畸形综合征,目前已经识别诊断的畸形综合征已达250余种。能引起先天畸形发生的作用物,有化学性、物理性或生物性等物,称为致畸因子或致畸原(teratogen)。目前已发现多种多样的致畸形因子,它们的有害影响能在动物实验中证实,仅少数可确证对人类有影响。因此,只能视之为对人类有很大的潜在危险,应予重视。

在致畸因子作用下,是否发生畸形,结果如何,还取决于下列一些因素:

1.孕妇对致畸因子的感受性,在个体之间存在着差异。

2.胎儿发育的不同阶段,对致畸因子的感受性不同,大多数致畸因子有其特定的作用阶段。

3.致畸因子的作用机制有所不同,例如有些致畸药物可抑制酶或受体的活性,有些是干扰分裂时期纺锤体的形成,还有的封闭能源并抑制能量的产生,进而抑制正常形态发生所需的代谢过程。许多药物和病毒对某种组织、器官有特别亲和性,故特别易侵及某种组织和器官,如所谓亲神经性或亲心脏性等,它们会损伤一些特定的器官,影响其发育。

4.致畸因子的损伤与剂量有关,通常是剂量越大,毒性越大。理论上讲,应该有安全剂量。但实际上,由于致畸过程具有多方面的决定因素,难以一概而论,故已经确定的致畸剂在妊娠期间应绝对避免,因为尤其是对个体来讲,难于判定绝对安全剂量。

5.致畸因子的作用后果,包括胎儿死亡、生长发育延迟、畸形或功能缺陷。究竟出现何种后果,则取决于致畸因子,母体及胎儿胎盘的相互作用如何。

二、胚胎的发育和畸形的形成

前已提及,胎儿在发育的不同阶段,对于致畸因子的感受性不同。畸胎的发生,特别要追溯到胚胎发育的早期阶段。

1.植入前期(preimplantation stage) 从受精到第6天。正常的受精卵(合子,zygote),头3天在输卵管中发育。受精后30小时才完成双细胞阶段,以后分裂速度增加,发育成桑椹球体。受精卵含有成人机体的所有基因成分,但它们绝大部分处于不激活状态,在受精卵进入发育的分裂阶段,激活的是那些与复制、生长、细胞间相互作用有关的基因。如果受精卵带有异常的结构基因或者不正常地激活了某些基因,将会导致早期胚胎细胞死亡。如果将发育成2~4个细胞的分裂球(blastomere)从细胞间加以分开,则可形成同卵孪生儿。由于分裂球的组成细胞均属潜力均等的全能细胞,因此理论上讲,如果丢失一个细胞可能并不带来严重后果。但事实上也正由于它们彼此一致,一个细胞带有致死性的基因,可能其他细胞也带有同样的致死性基因。激活这种基因必然导致死亡。同时也正是由于这些细胞的彼此一致,一旦暴露于不利的外源性影响下,有害因子对所有细胞会产生同样伤害,因而造成胚胎死亡。因此,通常认为有害环境因子对植入前期胚胎发挥着“全或无”的影响,也就是说或者胚胎死亡,或者存活,存活即意味着未受损伤,不会致畸。

2.植入期(implantation stage) 从第1周末至第2周末。胚泡到达宫腔内膜并开始植入。在8~10天阶段,如果受到损伤,有可能造成分裂中细胞的彼此不完全分离,因而形成联胎(double monsters)。联胎可以是对称性的,也可以是不对称性的,对称性联胎也可以说是分离不完全的孪生儿,它们在不同部位仍相连在一起,例如头部、胸部或臀部。不对称性联胎是指一个孪生儿发育良好,而另一个则发育不良或仅有残迹。发育不良者常表现异常,或在体外与发育良好者相连,或者存在于发育良好的体内,而成为“胎中胎”。一些先天性畸胎瘤,特别是骶尾部的,实际上是不对称性的联胎。

3.三胚层期至第2个月末在植入期,已开始有内、外胚层的区分。从第3周至第1个月末,两胚层之间又出现中胚层,各层并开始分化形成各原始的组织器官系统。细胞分化、迁移是这一阶段的特点。畸胎的发生多起始于胚胎这一发育阶段。第2个月各原始的器官系统逐步发育成形,各种形态发生上的异常以及广泛而严重的畸形,多在这阶段致成。因此胚胎的两周至12周,是致畸因子损伤而造成先天畸形的关键时期。

4.胚胎3个月至产前 从胚胎第3个月,各系统在已建立的相互联系条件下,受神经系统的支配,开始了原始的胎儿活动,主要器官系统趋于完整。此时,相对而言,对于致畸因子的作用有了抵抗力。但器官系统仍在不断完善和功能适应。但已分化器官的功能成熟程度不同,因此也不能完全排除致畸因子的www.med126.com/yaoshi/不良影响。从第4个月开始,胎儿进入迅速生长阶段,胎儿生长受阻而造成的变形,有可能在这一时期形成。子宫内的羊膜带(amniotic band),甚至子宫壁本身,都可能带给胎儿损伤过程。

三、先天畸形的成因

1.遗传因素 形态发生是受遗传因素控制的。先天畸形的发生绝大多数与遗传有关,如染色体畸变、单基因遗传、多基因遗传等。

2.环境因素 畸胎学的研究不断发现环境中的一些物质可以造成胎儿畸形。在分析某个致畸因子的致畸风险时,应该考虑该致畸因子的作用强弱、剂量大小、持续时间、孕母的遗传背景以及当时的孕龄等。常见的致畸因子有:

(1)辐射:其中离子电磁辐射有较强的致畸作用,包括α、β、γ和X射线,其致畸作用与各射线的穿透力有关。日常,人们都或多或少地接触射线,有的人还因居住环境或职业关系可能接触更多的射线,但对其致畸作用要具体分析。非电离性辐射,包括短波、微波及紫外线等,其致畸作用较弱。其中紫外线对DNA修复机制有缺陷的患者是一种致突变因子。

(2)X线:一般说,诊断性X线检查,对胎儿的危害不大,但也与照射部位有关,例如胆囊造影只使胎儿接受0.000006Sv(注:Sv是剂量当量单位,1Sv=100rem);而钠灌肠造影检查,由于直接照射骨盆,则可使胎儿接受0.0035Sv。另外,治疗剂量要大得多。治疗脑肿瘤、乳腺癌(单侧)均可使胎儿接受0.09Sv,治疗肺癌可接受0.25Sv。所以,用于治疗的X线有致畸的危险。

(3)同位素:各种组织对不同的同位素吸收量不同,例如口服5mci的131I,甲状腺可接受100Sv,而性腺只有0.12Sv;口服4mci 32P,有1.0Sv进入骨髓、肝、脾,而其他部位则不过0.1Sv。另外,胎儿对同位素的吸收程度还与胎龄有关,例如胎儿在第10周,从循环中结合的碘比母亲甲状腺结合的还要多。因此孕妇必须用放射性碘进行诊断时,应在胎龄第5~6周之前进行,即在胎儿甲状腺分化之前完成。

X线、同位素、还有其他外源性离子辐射对分裂细胞的影响,包括杀伤细胞、抑制有丝分裂、改变细胞的正常迁移和彼此联系,以及造成染色体畸变和基因突变等。植入前期,大剂量照射可导致胚胎死亡,这是由于致死性染色体畸变或细胞分化受损所致。胚胎两周后的任何时期接受超过1.0Sv的射线,均可造成器官畸形或生长受阻,其中以中枢神经系统最为敏感,0.25Sv时就可发生小头畸形,智力低下,有实验证明,不伴有神经系统导常的其他畸形,则可谓并非由辐射引起,此剂量目前为大多数所接受的致畸剂量标准,胎儿接受0.25Sv以上的照射,有致畸危险。美国学者大多数以0.1Sv作为阈值来推断致畸危险。有时尽管不发生畸形,但轻微的损伤可引起智商降低,将来癌变也很难排除与辐射的关系。

3.病毒和感染 可致畸的病毒感染有风疹巨细胞病毒感染水痘单纯疱疹B。其他病毒感染的致畸问题,目前尚无足够的证据。畸形儿是否与感染有关,可通过检查IgM来判定,受感染的新生儿IgM上升。也可进行病原基因检测。

(1)风疹(rubella):前四周受感染,致畸危险为61%,5~8周时为26%,9~10周时为6%。风疹综合征的畸形包括眼、耳、心、造血系统、中枢神经系统、肺、肝和骨。神经系统损伤如小头、智力低下,眼的缺陷方面有视网膜病变、白内障、青光眼、小眼球等。

(2)水痘(varicella):致畸危害只是在胚胎前16周或产前4天之内发生。前16周感染,可致畸,包括眼的缺陷如白内障、小眼球、视神经萎缩以及脑损伤和肢体发育不全等。分娩前4天孕妇感染水痘,有20%的新生儿死亡。

(3)巨细胞病毒感染(cytomegalovirus infection):大约有10%的感染胎儿出现神经系统损伤。可有智力减低、耳聋。还可有低出生体重、小头、肝脾肿大及血小板减少性紫癜、视神经萎缩等。进行病毒分离和尿中脱落细胞查找病毒包涵体,均可证明感染的存在。

(4)弓形虫感染(toxoplasma infection):主要表现为眼的疾患,90%有脉络膜炎,50%~60%有癫痫、小头和脑积水。即使感染得到控制,也常遗留眼或脑的损害。

4.化学药物 苯妥英钠可致成轻、中度生长发育及智力障碍。妊娠期服用此药,胎儿致畸危险为1/10~1/3。三甲双酮(抗癫痫药)会造成胎儿智力低下、发育缓慢、面部发育不良、唇腭裂、房间隔缺损及两性畸形。孕妇服用丙酮苄羟香豆素(抗凝剂),可引起胎儿软骨发育不良,多表现为低出生体重及智力低下,中枢神经系统有异常。早孕妇女服用此药,胎儿约1/3发生畸形。氨基蝶呤(抗叶酸剂),曾被用于进行人工流产,未流产者可造成胎儿多发畸形,其衍生物氨甲蝶呤有同样致畸作用。在抗生素药物方面,四环素可与骨盐形成复合物,使牙变色;链霉素可致胎儿耳聋。激素方面,雄激素去甲睾丸酮衍生物用于避孕,可使女胎男性化,对男胎无不利影响;雌激素复合物氯菧酚胺可致畸,使非整倍体增加,可出现椎骨、心脏、肢体的畸形;皮质激素有诱发缺肢、先天性心脏病的报道;胰岛素可使神经管缺陷增多,还可造成先天性心脏病和肢体缺陷。

四、先天畸形的形成方式和类型

1.先天畸形的形成方式

(1)胚胎组织形成不良:在遗传和环境致畸因素的影响下,使胚胎本身有着内的缺陷,因而造成组织器官形成不良,产生畸形。可单发或多发。

(2)变形(deformation):胚胎本身原无缺陷,各组织、器官早期发育原本www.med126.com正常,只是由于受到外来机械力作用,使原来正常发育的组织、器官受压变形,出现畸形。来自母亲的机械压力有:双角子宫、子宫肌瘤、骨盆狭小等;属于胎儿方面的有:过早入盆、胎位不正和羊水过少、多胎、胎儿过大等。

(3)胚胎组织或胎儿的发育过程受到外来作用的阻断,造成畸形。最明显的例子是近年发现的羊膜带形成及其影响作用。羊膜带可因羊膜在妊娠早期破裂而形成,由于羊膜带与胎儿体表的粘连或缠绕,使早期发育着的胚胎或胎儿的组织、器官发育阻滞和破坏,产生畸形,形成羊膜带阻断症。

2.先天畸形类型 先天畸形的种类很多,人类可识别的多发畸形已有300多种,这些不同表现的畸形,可按其形成方式归纳为五种主要类型来识别。

(1)综合征(syndrome):所谓综合征是指一群或几种畸形,经常共同出现在一个个体中。综合征常起因于同一病因,如21三体可形成Down综合征,风疹感染可引起风疹综合征。

(2)联合征(association):指一群或几种畸形常伴同在一起,出现在同一个体中。但不如综合征那样恒定,也不是偶然的巧合,这样一组畸形称为联合征。联合征可能系不同病因所致。如VATER联合征,由脊柱(V)、肛门(A)、气管(T)、食管(E)、肾(R)等畸形联合而成。

(3)变形症(deformation):指外来机械力作用引起的变形。常见的有踝内收、胫骨扭曲等。

(4)阻断症(disruption):指胚胎或胎儿本身没有内在缺陷,在发育中胎儿体外的某些因素如羊膜带或体内血栓形成等,使组织、器官的发育受阻或破坏,造成畸形。羊膜带常因妊娠前8周时羊水早破而形成,呈片状或带状。羊膜带产生的时间越早,危害越严重。大部分畸形出现在体表,即上述羊膜带阻断症。

(5)序列征(sequence):在胚胎发育中,在某种因素影响下,先产生一种畸形,由此畸形进一步导致相关组织、器官的一系列畸形。这一连串发生的畸形称为序列征。例如Robin-Pierre序列征,起始畸形为小下颌,因而舌被迫向后向上移位,致使腭板不能正常闭合,并使呼吸道受阻,出现一连串畸形。由单一组织发育不良形成的序列畸形,称为畸形序列征;由变形引起的序列畸形,称为变形序列征;由阻断引起的序列畸形,称为阻断序列征。

医学遗传学和畸胎学的研究,力图阐明畸形发生的原因和机制,并为预防畸形寻找途径。目前行之有效的方法有:卫生宣教,家系调查,遗传咨询,畸形及风险预测,生物化学检验,羊水和绒毛检查,基因检测和细胞遗传学分析以及临床B型超声波及胎儿镜的应用等,已取得一定效果,尚有待进一步发展和完善。

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