小细胞性贫血
血红素或珠蛋白合成不足或缺陷就会产生小细胞性红细胞群。然而早期的变化可能很轻微。其鉴别诊断(表127-4)应包括缺铁性贫血，铁转运障碍性贫血，铁利用性贫血，慢性病性贫血以及地中海贫血(将在血红蛋白合成缺陷所致的贫血中讨论)。由于低色素的程度殊异，因而小细胞性贫血的名词已代替了低色素小细胞贫血。
铁代谢障碍
铁分布于代谢(活动的)和贮备池两个部分，体内总铁在健康男性约为3.5g，女性2.5g，其差异与体型大小和女性有效的铁贮备池常不足有关。普通男性的活动池内近似含量：血红蛋白2100mg；肌红蛋白200mg；组织(血红素和非血红素)酶150mg以及运输铁部分3mg。铁以铁蛋白(700mg)和含铁血黄素(300mg)形式贮存于组织细胞内。
铁的吸收 普通美国人饮食含铁量为6mg/kcal食物，足以保证铁的内环境稳定。然而饮食中铁生物利用度存在明显的差异，在很大程度上影响铁的吸收。当食品项目中含有血红素(肉类)时，铁的吸收最佳。多种多样其他食物(如蔬菜纤维植物盐酸和多酚，茶叶鞣酸盐，包括磷酸蛋白，麸皮等)可降低非血红素铁的吸收。因此许多食物与食物之间的相互作用可导致生物利用度降低，而维生素C是已知的唯一可增加非血红素铁生物利用度的常见的食物成分。
在饮食中可供利用的铁约10mg/d，而在成人仅1mg被吸收，该量相等于每天皮肤和肠道脱落细胞所丢失的铁。在铁丢失时，若不增加补充铁的话，吸收量的增加很少能超过6mg。在儿童期对铁的需要量显著增加，儿童似乎是以铁正平衡来补充这些需要。
虽然铁的吸收发生在十二指肠和上段空肠，但可受其他消化道活动的影响。饮食中的非血红素铁在胃分泌液的作用下，被还原为亚铁，并从所结合的食物上释放出来。铁吸收的确切机制仍然不明。但在一些重要的吸收过程中，肠道粘膜细胞参与了调节作用。
对肠道粘膜细胞的初级信号似与体内总铁池有关，血清铁蛋白水平与铁吸收量呈负相关。铁蛋白或转铁蛋白可能提供了那种信号。红系造血增加(如遗传性溶血性贫血)亦可能影响肠道粘膜细胞铁吸收和保留的作用。
铁的代谢 从肠粘膜细胞来的铁，被转运到转铁蛋白。该蛋白是一个运输铁的蛋白，有2个铁的结合点，由肝脏合成。该转运系统能从细胞(肠道，单核吞噬细胞)摄取铁，转运到原红细胞，胎盘细胞和肝细胞上的特异性受体。转铁蛋白-铁复合物在原红细胞上与特异性膜受体结合后通过细胞吞饮作用，进入红系前体细胞，并被转到线粒体内，铁插入原卟啉便形成血红素。为了再利用，转铁蛋白(血浆半寿期为8天)被排出。
未被红系造血利用的铁，通过转铁蛋白运转到贮备池。贮备池有两种形式。最重要的一种是铁蛋白(事实上是一个异质性的蛋白质家族，沿铁的核心而形成)，它是可溶性的，存在肝脏(肝细胞)，骨髓，脾脏(吞噬细胞)，红细胞以及血清的一个活跃的贮备池。已知组织铁蛋白池是十分不稳定的，随时为机体铁的需要作好供应准备。循环(血清)铁蛋白似乎源自单核吞噬细胞系统。其血浓度与机体贮备量(1ng/ml＝贮备池内8mg铁)相平行。第二种形式的铁贮备池是含铁血黄素。其相当难以溶解，基本上贮存于肝脏枯否(Kupffer)细胞以及骨髓巨噬细胞。
由于铁吸收量如此有限，因而机体有一个极有效的贮备机制，以处理每天铁的需要量。衰老的红细胞被单核吞噬细胞吞噬后，迅速被消化形成可用的铁，被转铁蛋白摄取后再利用。铁再利用系统是很有效的，约97%的日需铁量(约25mg铁)是由该贮备池来满足的；另外1mg铁则从肠道吸收。
实验室检查
铁和铁结合力这两种试验都应采用，因为两者检查结果之间的关系有重要意义。测定方法多种，其正常范围与所用的方法有关：一般，正常的血清铁在男性为75～150μg/dl(13～27μmol/L)，女性为60～140μg/dl(11～25μmol/L)。总铁结合力为250～450μg/dl(45～81μmol/L)。在缺铁性贫血和慢性病的贫血时血清铁浓度降低。溶血状态和铁负荷过度综合征(参见第128节)时升高。病人口服铁剂治疗时，尽管缺铁，血清铁可以是正常的；在此情况下，为使检测结果可靠需停止铁剂治疗24～48小时。铁结合力(或转运铁蛋白)在缺铁时增高，而在慢性病的贫血时降低。
血清铁蛋白是一种储铁的糖蛋白，已知其以组织特异性的同功铁蛋白(iso-ferritin)的形式存在，可用放射免疫法检测。其正常范围在大多数实验室为30～300ng/ml，几何均值男性为88，女性为49。血清铁蛋白浓度与总体铁储备密切相关。因此只有在缺铁状态才会出现血清铁蛋白水平降低(＜12ng/ml)并在铁负荷过度状态时出现血清铁蛋白水平升高。在肝脏损伤(即肝炎)或某些肿瘤(特别是急性白血病，霍奇金病，消化道肿瘤)患者，铁蛋白可能是一种急性期反应物，血清铁蛋白水平亦可升高。因此血清铁蛋白水平降低总是表明缺铁，但可由于肝细胞损伤或急性期反应存在而使之假性升高。
血清转铁蛋白受体可通过抗可溶性受体的单抗的酶联免疫吸附法(ELISA)进行测定，由于ELISA法计算了总体组织的受体，因而其是一种红细胞系增殖活化部分相对值的测定。正常范围3.0～8.5μg/ml。缺铁早期和红系造血增加时，血清转运铁蛋白受体水平可增高。
红细胞铁蛋白通过采血加入肝素，经淋巴细胞分离液离心处理去除白细胞和血小板，红细胞溶解后，运用放射免疫法测定红细胞内铁蛋白。结果可显示前三个月(即红细胞寿命)的储备状况。正常范围因方法不同而有差异，但一般在5～48attogram(ag)/红细胞。缺铁性贫血时＜5ag/红细胞。在铁过度负荷(参见第128节)时，常＞100ag/红细胞。其浓度不受肝功能或其他急性疾病的影响。
游离红细胞原卟啉在血红素的合成发生异常的情况下(例如缺铁和铅中毒时)，游离红细胞原卟啉增加，达到可测出水平。但它不能鉴别缺铁和慢性病所致贫血。因而大多数情况下，本测定被血清铁蛋白检查所取代。
缺铁性贫血(慢性失血性贫血；低色素小细胞性贫血；萎黄病；妊娠，婴儿和儿童的低色素贫血)
慢性贫血，特点是红细胞小，色淡，铁储备不足。
病因学
缺铁的主要发病机制，贫血最常见的原因，总应考虑到失血，在成人这是最可能的发病机制。在成年男子最常见的病因是慢性隐匿性出血，常是胃肠道出血。在绝经前妇女的病因可以是月经丢失，然而其他机制也应考虑。虽然孕妇无月经，由于供铁给生长发育中的胎儿，可推断缺铁。仍需要补铁(参见第251节贫血)。
缺铁亦可能因铁需要增加或铁吸收减少所致，或二因并存。2岁前如果饮食中的铁不能满足迅速生长的需要，就很可能发生缺铁现象。少女可能由于饮食中铁不足，生长需要铁和月经丢失铁增加而引起缺铁。少男由于对铁需要激增以致发生缺铁。
缺铁性贫血的其他原因还有胃切除后的铁吸收降低；小肠上段吸收障碍综合征；偶见的某些类型的异食癖(主要是粘土)，但比出血罕见。多数异食癖(淀粉，粘土，冰块等)是由于食用这些热量替代物而使铁摄入量减少，并非吸收的减少。在慢性血管内溶血(例如阵发性睡眠性血红蛋白尿，慢性弥散性血管内凝血，心脏瓣膜修复不完善等)的情况下，可因红细胞的碎裂(在外周血涂片上可见到)后，慢性血红蛋白尿和含铁血黄素尿而造成缺铁。
由于铁吸收不足，大多数人几乎不能满足其每日需要量。另外铁丢失如月经(平均0.5mg/d)，妊娠(0.5～0.8mg/d)，哺乳(0.4mg/d)和出血(疾病，意外事故或静脉切开放血术)极易造成缺铁。缺铁可分为下列各期，最终耗竭。
Ⅰ期 铁丧失超过摄入。铁处于负平衡，储存的铁(骨髓的含铁量可显示之)不断减少。尽管血红蛋白和血清铁仍正常，然而血清铁蛋白水平下降(＜20ng/ml)。当储存的铁减少时，对饮食中铁的吸收以及转铁蛋白的浓度代偿性地增高(后者可从铁结合力升高上反映)。
Ⅱ期 铁储存耗尽，没有足够的铁来满足红骨髓的需要。虽然血浆转铁蛋白水平增高，但血清铁浓度降低，导致可用于红系造血的铁不断减少。当血清铁降到＜50μg/dl(＜9μmol/L)和转铁蛋白的饱和度＜16%时，红细胞造血就受损害。血清铁蛋白受体浓度升高(＞8.5mg/L)。
Ⅲ期 贫血伴有正常的红细胞和正常的指数。
Ⅳ期 小红细胞增多，然后出现低色素红细胞。
Ⅴ期 缺铁影响组织，引起症状和体征。
症状和体征
除有一般贫血症状外，尚可见某些特殊症状。严重慢性缺铁时，可能有异食癖(嗜食泥土，油漆或冰)；舌炎，口唇干裂和匙状指甲；罕见的如晚期病例吞咽困难，这与所形成的后环状软骨食道蹼有关(参见第20节)。最后，通过缺铁对组织的各种影响(也许是与含铁细胞酶的功能障碍有关)而出现疲劳，乏力，耐力丧失。
诊断
尽管异食癖，特别是食冰癖小细胞贫血的鉴别诊断中提示缺铁，然而并不存在能判定诊断的症状和体征。因此化验的结果(表127-4)有决定性的诊断意义。判定缺铁性红细胞生成不足的典型的标志是没有骨髓铁的贮备。随着病理生理病期的进展，可出现预期的其他化验结果。血清铁蛋白浓度降低(＜12ng/ml)表明缺铁。但当肝脏受损和患有某些肿瘤时铁蛋白值增高，这样会干扰诊断。血清转运铁蛋白受体增高(＞8.5μg/ml)和红细胞铁蛋白降低(＜5ag/ml)，提供了诊断缺铁的有力依据。
由于缺铁限制了造血，发生网织红细胞减少。有缺铁表现的患者其外周血出现幼红细胞，表明近来具有可利用的铁。若无外源供铁，位于十二指肠(铁吸收部位)出血，血管内溶血(如阵发性睡眠性血红蛋白尿)等可能是供铁的来源。
治疗
不追查病因的补铁疗法并不明智；即使轻度贫血也应去寻找出血的部位。
各种铁盐(如硫酸亚铁，葡萄糖酸亚铁)均可提供铁，最好在餐前30分钟口服，因为食物和制酸药可降低其吸收。同时服用维生素C(500mg)可增进铁吸收，并不增加胃部不适。包有肠溶胶囊的铁不易吸收，不宜用以治疗。口服铁剂比非胃肠道给铁安全，而在有效率和血红蛋白恢复的程度上并无差别。经肠道外给铁的方法，应用于不能耐受或不愿口服铁的病人以及由于毛细血管或血管疾病(例如遗传性出血性毛细血管扩张症)而持续大量失血的病人。
最高的网织红细胞反应，通常在开始补充铁以后的7～10天出现。网织红细胞增多的程度并不如巨幼细胞贫血在补充维生素B12或叶酸后达到的那么高。血涂片检查中幼红细胞增加提供了贫血恢复的证据，并且该方法较网织细胞绝对计数花费要少。在两星期内血红蛋白几无升高，然而此后每周上升0.7～1g/dl。疗效欠佳可能是由于继续出血，癌肿或感染原发病仍存在，铁摄入不足，或在极罕见的情况下由于口服铁吸收不良。当血红蛋白接近正常时，恢复速度逐渐减慢，在两个月内贫血应被纠正。治疗需继续进行≥6个月以补足组织铁的贮备。
铁运输障碍性贫血(转铁蛋白缺乏血症)
是一种极罕见的贫血，由于铁不能从贮备部位(粘膜细胞，肝等)运出，供幼红细胞造血使用所致。其机制可能是转铁蛋白缺如，或转铁蛋白分子存在缺陷。除贫血外，还有明显的淋巴组织(特别是沿消化道的)含铁血黄素沉着。
铁利用性贫血
铁利用性贫血是由于不能充分或正常利用细胞内的铁以合成血红蛋白所致，然而在发育中的幼红细胞的线粒体中铁含量却充足或增加。此种缺陷包括血红蛋白病，主要是地中海贫血型；和铁粒幼细胞性，或称骨髓异常增生性贫血。地中海贫血可由其他临床-化验特征而诊断。铁粒幼细胞性贫血一般指继发性亚型。而原发性(特发性)铁粒幼细胞性贫血目前已公认为骨髓异常增生综合征的一种亚型。
虽然铁粒幼细胞性贫血常为小细胞性和低色素性，由于血循环中的红细胞大小不一，因而造成红细胞体积分布宽度(RDW)增大；在外周血涂片上可见到细胞大小不均。血红素构成缺陷的重要迹象是在外周血中存在多染性，点彩，靶形红细胞。其他的化验所见包括血清铁和血清铁蛋白浓度及转铁蛋白饱和度的增高。骨髓显示红细胞系增生伴病态造血；铁染色可显示有确诊意义的形态特征，即在发育的红细胞中出现充满了铁的核旁线粒体，这种细胞就称为环形铁粒幼细胞。在获得性，特别是原发性病例可见伴有粒系造血障碍和单个核型巨核细胞骨髓增生异常的现象。
这些贫血所具有的特点就是红细胞的无效造血，临床上为其所下的定义为：在红细胞系增生的情况下有贫血，和网织红细胞相对或绝对减少。核素示踪的铁迅速从血浆转铁蛋白转往骨髓，但不能以正常速度重现在循环的红细胞中。铁动力学检查表明红细胞无效造血，这意味着红细胞不能正常成熟以致在骨髓内死亡。
病因学和病理生理学
其确切的病因和病理生理学机制仍不明了。已知的偶尔与铁粒幼细胞增多有关的疾病是很多的，事实上所有这些有关疾病常会出现其他更加典型的红细胞造血异常。
不伴白血病和血小板外形和生成变化的单纯铁粒幼细胞贫血是极其少见的。事实上所有上述变化的病例均伴有骨髓增生异常状态。
预后和治疗
最好的治疗是识别和消除特殊病因(特别是酒精)。虽然已有很少的先天性病例口服维生素B6 50mg每天3次而显示疗效，但并不能完全治好贫血。用同样办法治疗获得性病例则无效。特发性的病例必须用支持疗法作为骨髓增生异常治疗的一部分。如贫血发生心肺症状，可能需要输给浓缩红细胞。在那些血清红细胞生成素水平低于相应Hb值的病例不必输血，使用红细胞生成素治疗可充分刺激造血，使红细胞数增高以接近正常。由于已有明显的铁负荷，输血促使继发于含铁血黄素沉积症的临床症状的出现，因而需考虑铁螯合疗法。几乎所有特发性病例都是骨髓异常增生综合征的一种亚型，因而按骨髓异常增生综合征疗法可进行治疗(见下文骨髓增生异常)。
慢性疾病的贫血(铁再利用性贫血)
这是世界上第二种最常见的贫血。早期，细胞正常，随着时间的延长而变为小细胞性的。其主要问题是骨髓红细胞系对贫血不能恰当地作出反应性增殖。
病因学与发病机制
此类贫血被认为是某种慢性病的一部分。在这些慢性病中最常见的是感染，炎症性疾病(特别是类风湿性关节炎)和癌肿。然而，基础的疾病并不一定是慢性的，因为这种贫血的病理生理学特点可暂时地出现于任何感染或炎症的任何阶段。已知有3项病理生理机制：(1)在癌肿和慢性感染性肉芽肿，红细胞寿命轻度缩短，尽管近来在某些癌肿患者发现了一种50000kd蛋白，然而和细胞外损伤机制尚不清楚。(2)红细胞生成素生成和骨髓反应性均降低，导致红细胞造血不足。在感染，炎症和癌肿患者，巨噬细胞衍生的细胞因子(如IL-1β，TNF-α，IFN-β)增加，导致红细胞生成素生成减少。(3)细胞内铁代谢障碍。衰老红细胞铁的有效再利用是铁平衡的标志。在慢性病时，网状细胞抑制衰老红细胞铁的释放，使铁不能通过血红素被用于合成血红蛋白。引起网织红细胞减少和红系无效代偿的增生性贫血。铁代谢障碍及其导致的红系造血缺陷亦是炎性细胞因子造成的结果。
症状，体征和实验室检查
临床表现通常就是基本疾病(感染，炎症，肿瘤)的症状。化验结果见表127-4。贫血一般为中等度，如无继发性机制的并发症，血红蛋白罕有低于8g/dl者。血清铁蛋白和转铁蛋白受体的测定有助于鉴别缺铁性贫血与慢性病的贫血。如果除慢性病的贫血外还存在缺铁现象，则血清铁蛋白不增加(一般保持在＜100ng/ml)。因此在感染，炎症或癌症时血清铁蛋白低水平，则提示在慢性病贫血基础上叠加了缺铁。由于血清铁蛋白有时可作为急性期反应物功能，因而本病诊断可采用红细胞铁蛋白或血清转铁蛋白受体检查。
治疗
治疗基本疾病很重要。由于贫血一般较轻，通常不需输血。重组红细胞生成素可在少输或不输血的情况下纠正贫血，特别在癌症患者，所用剂量较肾衰的稍高(150～300u/kg皮下注射，每周3次)。治疗2周后若有效，则Hb＞0.5g/dl，血清铁蛋白＜400ng/ml。需补充铁以保证红细胞生成素发挥充分的疗效。
正色素正细胞性贫血
红细胞生成减少即骨髓衰竭导致正色素正细胞性贫血，表现为RDW正常，网织红细胞减少(即细胞生成减少)以及红系造血组织对贫血的反应性扩增能力丧失。其机制涉及增生低下，再生不良和骨髓痨。
增生低下性贫血
由于对红细胞生成素和细胞因子相关的体液刺激反应低下或丧失而发生的贫血。
其病理生理机制为红细胞生成素的产生相对或绝对性降低，或是低代谢状态导致不能对红细胞生成素起反应。正如以上所述的缺铁性贫血和慢性病贫血亦属增生低下性，因为它们限制了红细胞系的增殖，且减少红细胞生成素生成和使骨髓丧失反应。增生低下常与肾脏病，低代谢状态(例如甲状腺功能减退，垂体功能低下)以及低蛋白(均可降低红细胞生成素血症生成)性贫血有关。
肾脏病的贫血
肾功能衰竭时发生的贫血，其严重程度与肾功能障碍的程度相关。肾脏产生与分泌红细胞生成素的功能一般是与其排泄功能相平衡，当肌酐的清除率降到＜45ml/min时就发生贫血。红细胞生成素的生成减少导致红细胞生成降低，表现为外周血网织红细胞减少和骨髓反应低下(红细胞系不增生)。主要位于肾小球区的肾脏损害(例如淀粉样变性，糖尿病性肾病)常导致与其排泄功能衰竭程度相当的严重性贫血。
造成本病的严重性尚有其他机制参与。在尿毒症中常有轻度溶血，其原因不明，尿毒症潴留的代谢废物可能会以某种方式损害红细胞。较少见但更易识别的是一种与红细胞碎裂有关的贫血(损伤性溶血性贫血)，其发生于肾血管内皮受损(例如恶性高血压，结节性多动脉炎或急性肾皮质坏死)时。损伤性溶血可从外周血片上常出现的红细胞碎片以及伴随血小板减少症而予以识别。在儿童可能是急性型的，常可致命，称为溶血尿毒综合征(参见第133节)。
治疗主要针对原发的肾脏病。如能使肾脏重新恢复足够的功能，贫血就可纠正。长期进行肾透析疗法的病人曾见有红细胞生成的增加，但鲜有恢复至正常者。近来，重组人红细胞生成素已作为首选药物，在治疗初期使用剂量为50～100u/kg静脉注射或皮下注射每周3次，并需补充铁以使红细胞生成素充分发挥作用，在8～12周所有患者红细胞数将增至正常或接近正常。维持剂量可减少至原剂量的一半，每周1～3次。如不出现心肺的症状或体征，极少需要输血。
蛋白质缺失性贫血
临床症状与化验结果与代谢减退和低红细胞生成素血症相似。其机制一直被认为与全身代谢减退有关，然而蛋白质在造血中的作用尚不清楚。
再生障碍性贫血(再生低下性贫血)
由于红细胞系前体细胞或干细胞丧失或缺陷，或支持骨髓的微环境损害而引起的贫血，常伴居高限的平均红细胞体积值。
常用的"再生障碍性贫血"名词常指伴有白细胞和血小板减少的全骨髓再生不良性贫血。"纯红细胞再生障碍"这一名称专用以表示选择性幼红细胞明显减少或缺乏的贫血，前者较多见。
病因学和发病机制
真正的再生障碍性贫血病例约有1/2为特发性的；最多见于青少年。已知的病因为化学性(例如苯，无机砷)，辐射或药物(例如抗肿瘤药，抗生素，非类固醇抗炎药，抗惊厥药物)。其病理机制不明，然而选择性的(或许是遗传性的)过敏反应看来是其发病的基础。Fanconi贫血(家族性再生障碍性贫血，患者有骨骼异常，小头，性腺发育不全及皮肤棕色素沉着)是一种非常罕见的再生障碍性贫血，发生于染色体异常的儿童。在某些疾病出现以前常不能作出特异性诊断。这样的疾病发生(特别是急性感染或炎性疾病)可能引起外周血细胞减少。这些基础疾病消失后，尽管骨髓量减少，外周血细胞数仍可恢复正常。
纯红细胞性再生障碍性贫血则是指对红细胞前体细胞被选择性破坏。急性原始红细胞减少可在多种急性病毒性疾病期间(特别是儿童)发生，骨髓中红细胞前体短暂性可逆性地消失。人微小病毒感染看来是最常见的病因。但这可能偶然被识别，因为贫血持续的时间比急性感染更长。慢性红细胞再生低下伴随溶血性疾病(急性原红细胞减少症)，胸腺瘤和免疫损伤，以及不常伴随的有药物(如安定剂，抗惊厥药等)，毒物(有机磷)，核黄素缺乏以及慢性淋巴性白血病。Blackfan-Diamond综合征是一种罕见的先天性贫血，临床表现可在婴儿期出现，到少年期才得到诊断。拇指或趾骨的异常以及身材短小提示本征的诊断。
症状，体征和实验室检查
虽然再生障碍性贫血发病一般是隐袭的，常在接触毒素后数周或数月发生，偶尔可呈急性发作。体征因全血细胞减少的严重程度而异。贫血的全身症状常严重。皮肤和粘膜苍白如蜡为其特点。慢性病例可见相当多的棕色色素沉着。
再生障碍性贫血可有严重的血小板减少，并伴皮肤与粘膜下出血。常有眼底出血。伴致命性感染的粒细胞缺乏症常见。脾不肿大，除非由于输血含铁血黄素沉积诱发。
红细胞为正色素正细胞性的(有时轻度大细胞性的)。白细胞计数常≤1500/μl3，主要是粒细胞减少，血小板常明显减少。即使并存溶血现象，网织红细胞也可减少或消失。抽出的骨髓中缺乏细胞。血清铁升高。
纯红细胞再生障碍的临床症状一般较轻。症状与贫血或基本疾病有关。骨髓象检查除红细胞系前体细胞完全缺失外，骨髓细胞的增生程度和成熟过程可能正常。
治疗
用马抗胸腺细胞球蛋白(ATG)，按15mg/kg剂量，稀释在500ml盐水中在4～6小时内输注，连用10天，约对60%的病人有效。ATG现已成为年老或无相容骨髓供者的病人选用的疗法。由于这种球蛋白是生物制品，可能发生过敏反应和血清病。所有病人注前都要做皮肤试验以确定对马血清的过敏性，并使用皮质类固醇(强的松每日40mg/m2 ；从第7天开始，连用10天，或用至症状消失)。环孢菌素(每日5～10mg/kg口服)的疗效与ATG相同。对约50%ATG治疗失败者奏效，这提示作用机制不同于ATG。ATG合并环孢菌素亦有疗效。上述药物对极其严重或治疗无效的病例亦可见效。对ATG或环孢菌素无效病例使用生长因子(EPO，G-CSF或GM-CSF)治疗可能见效。医学.全在.线www.med126.com
由同卵双胎或人类白细胞抗原相容的兄弟或姐妹提供的骨髓移植，已证明是治疗严重型再生障碍性贫血的有效疗法，特别对30岁以下的病人。因此在作诊断时必须对病人的兄弟或姐妹作人类白细胞抗原的相容性检查。由于输血对以后的移植会产生危险，因而仅在必要时始可使用血液制品。
单纯红细胞性再生障碍性贫血使用免疫抑制剂(环孢菌素，强的松或环磷酰胺)治疗已见成效，特别涉及免疫性机制的病例。由于伴随胸腺瘤的纯红再障，在截除胸腺瘤后病情可得以改善，因而应通过CT检查寻找胸腺瘤。若有发现应考虑手术治疗。
骨髓痨性贫血
由于异常或非造血的细胞浸润和替代正常骨髓而引起的贫血。
骨髓痨性贫血的特点为血涂片上出现正常色素，大小不均的红细胞，并见异形红细胞和有核红细胞，亦可见未成熟的粒细胞。当骨髓被浸润性癌肿，肉芽肿性或脂质沉积病变所取代或骨髓纤维变性时可发生上述变化。
本贫血的名称使用得相当混乱。髓样化生指的是肝，脾或淋巴结中的髓外造血，可并发于任何原因所致的骨髓痨。骨髓纤维化是骨髓被纤维组织条索所取代，可能是特发性的，也可能是继发性的。以往所谓的原因不明的髓样化生指原发性骨髓纤维化伴或不伴髓外造血。有些骨髓硬化症(新骨形成)病例伴发骨髓纤维化。
病因学和发病机制
曾有假设认为本贫血是有功能的造血组织数量减少的结果。与基本疾病有关的代谢缺陷，以及某些病例中出现的吞噬红细胞作用等其他因素亦曾考虑与发病有关，然而从未被证实。
最常见的原因就是癌肿从原发部位向骨髓转移(较常见的原发部位是乳腺，前列腺，较少的是肾，肺，肾上腺或甲状腺)。骨髓增生性疾病(如晚期真红，慢粒白血病，骨髓纤维化)亦可见骨髓痨性贫血。在所有这些病例中都可见到骨髓纤维化，然而真正的骨髓纤维化是在干细胞缺陷时纤维对其他髓内造血损伤的反应。在儿童，引起本病的一种罕见原因为Albers-Schnberg病。
症状和体征
严重病例可有贫血以及基本疾病的症状。可见脾肿大所致的压迫症状；有时会出现巨脾，尤易见于骨髓纤维化或贮积性疾病，而且常伴肝肿大。癌肿取代骨髓很少伴随脏器肿大。髓外造血是中度的，外周血幼红白细胞增多常提示癌肿转移。
实验室检查
贫血通常为中度严重，特点为正细胞性，但也可能呈稍大细胞性。红细胞造血测定结果正常，或在某些病例可增高。红细胞的寿命常缩短。在形态上，大小和外形的差异都很大；外周血有核红细胞(大多数为幼红细胞)和未成熟白细胞多见。幼白红细胞增多是用来指此类细胞的出现，既可能是骨髓窦状隙破裂造成的较不成熟细胞的释放，亦可能是髓外造血所致。常存在中幼红细胞增多症和网织红细胞增多症。网织红细胞增多症可能是骨髓或髓外部位的网织细胞过早地被释放所造成的，未必是血细胞再生增加的标志。白细胞计数可正常，减少或增高。血小板计数常低，而且可能见到巨大的畸形血小板。
使用示踪铁进行动力学研究可显示肝脾中的造血活性。骨髓常干抽，检查结果因基本疾病而异。通常需进行骨髓环钻活检来确定诊断。
X线检查可发现骨的病变(骨髓硬化症)表现为持久不变的骨髓纤维化或其他的骨质改变(即肿瘤的造骨和溶骨性病变)。这些发现可提示贫血发生的原因。
治疗
治疗基本的疾病。特发性病例采用支持疗法。如果贫血引起心血管症状，宜输血。在原发性骨髓纤维化使用红细胞生成素，雄激素和皮质激素，以期增加红细胞生成或减少其破坏，但疗效有限。羟基脲(500mg/d或隔日)在大多数病例起到缩小脾脏和增高红细胞数，然而需6～12个月奏效。
骨髓再生低下
贫血是骨髓再生低下常见的突出症状(参见第138节)，属正色素正细胞性贫血，伴骨髓红系造血功能降低，巨幼样和再生低下改变，有时环铁粒幼细胞数增高。对于症状性贫血常可用红细胞生成素治疗，在那些血清红细胞生成素水平比预期的贫血程度还要低下的病例特别有效。由于无效造血的存在以及贫血并非由红细胞生成素分泌减少所致，因而需给予药物学剂量。大约50%有效，这可使输血减少。
非巨幼细胞性大细胞性贫血
非巨幼细胞性大细胞性贫血(即MCV＞95fl/细胞)是异质性疾病。其外周血大细胞性改变并不伴随巨幼红细胞增多典型的实验室，生化和临床表现。非巨幼细胞性大细胞性贫血可发生于各种不同的疾病，但发病机制尚未完全明了。伴红细胞膜过大的大细胞增多可发生于胆固醇酯化作用有缺陷的慢性肝病患者。脾切除后红细胞可轻度变大，这由于在骨髓释放出细胞以后，需经脾脏模制红细胞膜的缘故，虽然这些变化并不伴随贫血。长期酗酒亦伴有大细胞变化(MCV常在95～105fl/细胞)，这些变化并非由叶酸缺乏或其他明确的代谢机制所致。轻度的大细胞增多也可出现于再生障碍性贫血(见上文)，特别见于恢复期。在上述每一种病况，其贫血相关的机制与大细胞增多的是完全不同的，并且骨髓无巨幼细胞。血涂片上未见典型的大卵圆形细胞，同时不存在RDW增高的典型的巨幼细胞性贫血。
大细胞性改变常见于骨髓再生低下。此时RDW增高和显著的细胞大小不均强调了细胞的异质性。骨髓见巨幼样前体红细胞(亦常见于晚期肝病)，其显示出不同于典型巨幼细胞贫血的粗而致密的核染色质。
巨幼细胞性大细胞性贫血
巨幼细胞的出现是由于DNA合成缺陷而RNA的合成继续进行，导致细胞浆增加和成熟，巨大的卵形红细胞进入血循环。同时在骨髓中所有细胞成熟过程中都存在障碍，即细胞浆的成熟程度超过细胞核的成熟程度，而形成巨幼细胞。正常细胞成熟过程受干扰使得髓内细胞的死亡增加(红细胞无效造血)，结果造成血中间接胆红素和尿酸过多。由于所有细胞系造血均受影响，常在病程后期随贫血可出现白细胞减少和血小板减少。另一特点是由于红细胞生成障碍所致网织红细胞减少。中性多核白细胞的过度分裂是巨幼红细胞状态的一个典型标志，但其产生的机制不明。除了从形态学方面来识别巨幼细胞性病变外，使用脱氧尿苷抑制试验可从生化角度确定DNA合成障碍的存在。
巨幼细胞贫血发生的机制是缺乏或不能利用维生素B12或叶酸；细胞毒制剂(一般为抗肿瘤药物或免疫抑制药)干扰DNA的合成；以及罕见的自主性肿瘤方式(Di Guglielmo综合征，该综合征被认为是MDS转化成的一种急性髓细胞白血病)。弄清巨幼细胞性贫血的病因和病理生理机制是至关重要的。
维生素B12缺乏所致贫血
维生素B12分子组成为核苷酸5，6-二甲苯咪唑在右上角连接带有钴原子(柯啉核)的4吡咯环。在自然界发生的一些不同的钴铵(维生素B12复合物)仅因钴原子连接不同而异(表1-2和表1-3)。
两种生理性钴铵辅酶［甲基钴铵(MeCbl)和腺苷基钴铵(AdoCbl)］实现维生素B12所有已知的生化作用。在核酸的新陈代谢中MeCbl功能是涉及DNA合成的辅因子。AdoCbl在Aliphate氨基酸，脂质膜和丙酸盐前体分解代谢上起一个清除系统的作用，并可能是涉及髓鞘质合成改变和修复的辅因子。
维生素B12可从肉类，动物蛋白食物获得。其在末端回肠吸收需要有内因子(胃粘膜壁细胞的分泌物)转运使其透过肠粘膜。内因子促进B12吸收过程非常复杂。食物中维生素B12与涎液中蛋白质键(Rbinders)相结合，以便在胃的酸性环境下保护维生素B12。当维生素B12复合物(B12-Rbinders)进入小肠时，胰酶切开结合键后，钴铵与胃内因子结合，在回肠吸收。
维生素B12以MeCbl，5'-去氧AdoCbl和羟基钴铵与特异性蛋白转钴铵(transcobalamins)Ⅰ和Ⅱ结合形式存在于血浆之中。转钴铵Ⅰ是一种贮存形式，转钴铵Ⅱ是一种生理性B12转运蛋白。血浆维生素B12的浓度正常范围为200～750pg/ml(150～550pmol/L)，约占总体含量的0.1%，大多在肝脏。主要通过胆汁排出，少量经肾脏。全天总丢失量为2～5μg；有一些在肝内再利用。
由于利用速率缓慢，并有相当量的储备，维生素B12缺乏症［组织储备低于0.1mg，血清水平低于150pg/ml(＜110pmol/L)］一般需经几个月到几年始可出现。肝内正常储备的维生素B12，在内因子缺乏情况下，足以维持3～5年的生理需要，而在肝内重吸收能力普遍降低的情况下，则上述维持期显著缩短为一年。然而，在绝对忌荤食的母亲哺乳的婴儿，由于肝贮备有限和生长的要求过高，可发生造血系和神经系病变。
病因学和病理生理学
维生素B12的吸收减少是主要的病理生理病因机制，可由几种因素之一所造成(表127-5和参见第30节)。维生素B12缺乏性贫血常用的代名词是恶性贫血，经典的恶性贫血指内因子分泌丧失导致B12缺乏所引起的(参见第23节胃炎)。在盲曲(盲袢)综合征(因细菌利用维生素B12)或鱼绦虫感染时可能发生争夺可利用的维生素B12及内因子分裂现象。回肠吸收部位先天性缺失，也可能由于炎症性局限性肠炎或手术切除而受到破坏。造成维生素B12吸收减少的较少见的原因有慢性胰腺炎，吸收障碍综合征，以及使用某些药物(例如口服钙螯合剂，氨基水杨酸，双胍)。维生素B12摄入不足(素食者)，以及很少见的原因是甲状腺功能亢进，维生素B12代谢增强。在老年人维生素B12缺乏十分常见的原因是上述任何机制以外的与食物结合B12的吸收不足。纯B12是可吸收的，而与食物结合的B12是难以使之释放和吸收的。
在神经系统的退行性变称为联合系统性疾病。在大脑白质和周围神经退行性变包括轴突和髓鞘，一般先于后束和皮质脊髓束的退行性变，但神经元的变性比起髓鞘索的要小得多。视神经偶尔受累。
症状和体征
当肝脏中贮存的大量维生素B12耗尽时，通常隐袭地渐进性地出现贫血。贫血常比所反映的症状来得严重，因为病情发展缓慢，使得机体能在生理上适应。偶见肝脾肿大。可能存在各式各样的胃肠道症状，包括厌食，间歇性便秘和腹泻，不定位的局部性腹痛。舌炎可能为早期症状，通常诉有舌头烧灼感。体重锐减是常见症状。在罕见的体征中可能有原因不明的发热，然而对维生素B12疗法有快速反应。
即使没有贫血，神经系统也可能受累，特别在60岁以上患者，外周神经受累很常见，随后是脊髓神经系症状偶可先于血液系异常(若已摄入叶酸者，可无血液学异常)。
早期检查可见在四肢外周定位与振动感觉丧失，伴随轻度到中度的衰弱和反射消失。在病程后期出现强直状态，巴宾斯基反应，在下肢本体和振动感觉较严重的丧失，和共济失调。触觉可能受损，然而痛觉和温度受累常不大。上肢受累较下肢为迟并不持续。有的还有兴奋性增高，轻度抑郁症。还可发生黄-蓝色色盲。偏执狂［巨幼细胞性狂(megaloblastic madness)］。在晚期病例可出现谵妄或精神紊乱，大脑麻痹性共济失调以及有时发生位置性低血压。
诊断和实验室检查
联合系统性疾病应与压缩性脊髓损伤和多发性硬化症相鉴别。由于神经障碍持续数月或数年是不可逆的，因而早期诊断是重要的。
贫血为大细胞性，红细胞平均体积＞100fl。血涂片显示大型卵圆形红细胞大小不均。正如所预期的，RDW增大。常有Howell-Jolly小体(残存的核碎片)。如病人未经治疗，则网织红细胞减少。粒细胞分叶过多是最早的症状之一；中性粒细胞减少发生得较晚。大约有1/2的严重病例可发生血小板减少症；而且血小板的大小和形态异常。骨髓表现为红细胞系增生及巨幼细胞变。由于无效的红细胞生成，血清间接胆红素可能增多，有缺陷的红细胞寿命缩短。乳酸脱氢酶常升高，这反映了严重的无效造血和溶血增加。与溶血一致，血清铁蛋白常增高(＞300ng/ml)。
作为巨幼细胞增多起因的维生素B12缺乏症检测的最常用的方法，是血清维生素B12的测定法。尽管存在假阴性，然而一般说来，＜150pg/ml(＜110pmol/L)是确定维生素B12缺乏的可靠指标。＜120pg/ml(＜90pmol/L)表明有贫血或神经系病变。在可疑的情况［150～250pg/ml(110～180pmol/L)］下以及临床判断提示维生素B12缺乏时，则需要辅以其他的检查。组织缺乏维生素B12可导致甲基丙二酸尿(和丙酸尿)。因此测定血清甲基丙二酸是一项非常敏感的维生素B 12缺乏试验。在可疑的假阴性情况下，特别是老年患者(在组织缺乏维生素B12时，5%～10%血清维生素B12水平是正常的)，本血清测定已成为最可靠的诊断指标。不常用的方法是转钴铵Ⅱ-B12浓度测定。该浓度＜40pg/ml(＜30pmol/L)，则B12处于负平衡。
B 12缺乏诊断确定后，必须搞清病理生理机制。有80%～90%恶性贫血病人可从血清中查出抗胃壁细胞的自身抗体，大多数病人还有抗内因子抗体，其对诊断比较重要。内因子抗体检查时患者5天前应未接受维生素B12。大部分恶性贫血病人存在胃酸缺乏。胃液分析表明，胃液分泌量少(胃液缺乏)，其pH＞6.5；若使用组织胺后，pH值升至6.8～7.2，则可证实胃酸缺乏。无内因子分泌是典型恶性贫血发病的基础。由于胃酸与内因子的分泌量可能并不一致，应在收集到的胃液中测定内因子的含量，而不必考虑pH值的多少。
Schilling试验可测定放射性维生素B12(带有和不带有内因子)的吸收量。这对接受过治疗而处于临床缓解的病人的诊断特别适用，但对其诊断的正确性仍有疑问。该试验是通过口服放射性标记的维生素B12，在1～6小时后再经胃肠道外给予足量的维生素B12(1000μg)以避免肝脏放射性B12的贮存；然后测定所收集的24小时尿中的放射示踪维生素B12的百分数(正常＞9%给予剂量)。如尿中的排泄量降低(在肾功能正常的条件下，＜5%)，则表明对维生素B12的吸收减少。此试验称为Schilling试验Ⅰ。然后使用标记放射性钴的猪内因子来重复Schilling试验，称为Schilling试验Ⅱ。如果在Schilling试验Ⅰ的维生素B12排泄量减少能通过Schilling试验Ⅱ而得到矫正，则表明缺乏内因子是维生素B12缺乏的病理生理机制。如不能矫正，则表明胃肠吸收不良(如舌炎性腹泻)。Schilling试验Ⅲ在为期两周的试验中口服抗生素后进行。由于该试验要为体内提供足量维生素B12，因而应当在其他的一切检查和治疗性试验完成以后进行，该试验并不能测定食物结合B12的吸收，也不能检测老年患者食物结合B12释放的缺陷。
由于恶性贫血病人中胃癌的发病率增高，诊断时宜作胃肠道X射线检查。通过检查还可以发现巨幼细胞性贫血的其他原因(例如小肠憩室，或盲曲，以舌炎性腹泻为表现的小肠异常)。当临床所见(指症状，大便隐血反应阳性等)提示胃部病变时，应连续随诊；定期内镜与X线检查的价值尚不完全清楚。
治疗
体内保持的维生素B12量与所给予的量是成比例的。计算治疗所需的维生素B12剂量是困难的，因为充足剂量应包括肝脏贮存量(正常为3000μg～10000μg)，在病程中维生素B12贮备低下。一般使用维生素B121000μg肌内注射，每周2～4次直至血液学异常得到纠正，然后每月注射1次。另外，一种不常用的方法是给予很大剂量维生素B12 0.5～2mg/d，口服。虽然血液学异常状况在6周内可纠正，但在神经方面的改善可能需时18个月。使用叶酸代替维生素B12进行治疗都是禁忌的，因为它能引发神经症状。如果根据骨髓中缺乏可染色的铁以及其他参数(如血清铁蛋白＜200ng/L)确诊并存缺铁时，在维生素B12治疗开始前需要口服铁剂。除非维生素B12缺乏的病理生理机制被纠正，维生素B12的维持疗法必须终身进行。
维生素B12的依赖性
一些遗传性维生素B12依赖性代谢性疾病引起巨幼细胞性贫血已有报道。其在细胞摄取维生素前体，维生素转换为酶的形式或辅酶-酶蛋白之间的相互作用方面存在缺陷。甲基丙二酸代谢常受累，导致尿排出量显著增多。同时病人(婴儿)伴有机制不明的严重的代谢性酸中毒。这些疾病常对大剂量维生素B12(1000μg/d肌内注射)有效。
叶酸缺乏所致贫血
大多植物和动物组织含有叶酸(蝶酰谷氨酸，叶酸)，以还原甲基和甲酰多聚谷氨酸盐形式存在(表1-2和1-3来源和日需量)。四氢叶酸盐在转运一碳单位(如在嘌呤和嘧啶核苷酸生物合成中)，氨基酸转换(如组氨酸通过亚氨甲基谷氨酸而转变成谷氨酸)以及甲酸盐的产生和利用方面起辅酶作用。
吸收在十二指肠和空肠上段进行。在上皮细胞内食物中多聚谷氨酸盐被还原为二氢和四氢叶酸盐。它们与蛋白质结合，并以甲基四氢叶酸盐形式转运。血清浓度变动于4～21ng/ml(9～48nmol/L)，与饮食摄入量密切有关。红细胞叶酸盐［正常值225～640ng/ml全血(510～1450nmol/L)，换算为红细胞比容为45%］是一种较好的叶酸组织含量指标。全身叶酸盐约70mg，1/3贮存在肝脏，约20%摄入的叶酸盐未经吸收，并与胆汁中未能重吸收的60～90μg/d一起排出。
病因学和病理生理学
叶酸缺乏的病因见表127-6。
叶酸在诸如绿叶蔬菜，酵母，肝，食用菌之类的食物中含量丰富，但长时间的烹煮会使其受到破坏。在无叶酸摄入的情况下，肝脏的贮存仅能供2～4个月之需。通过饮食摄入的叶酸量常不充足。酒精可干扰叶酸的中间代谢，肠道的吸收和肝内贮备。因此进食很少的人(如只进茶与面包或长期嗜酒)易因叶酸缺乏而发生大细胞性贫血，有如在慢性肝脏病患者所见的一样。由于胎儿从母体获取叶酸，孕妇易发生巨幼细胞性贫血。
肠道吸收不良是叶酸缺乏的另一常见原因(参见第30节)。在热带口炎性腹泻时，吸收不良是继发于因叶酸缺乏而产生的肠粘膜萎缩，即使给予小剂量的叶酸常可消除贫血和脂肪痢。长期使用抗惊厥药或口服避孕药的病人，由于吸收减少可出现叶酸缺乏现象；而长期使用抗代谢药物(甲氨蝶呤)和抗微生物制剂(例如甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲基异噁唑)者，则因叶酸代谢受干扰而缺乏叶酸。最后，在妊娠，哺乳，慢性，特别是遗传性溶血性贫血或银屑病，以及长期透析，由于需要增加，也会出现叶酸缺乏现象。
诊断
基本的临床表现即为贫血的症状与体征。根据外周血和骨髓的检查结果难以区别叶酸或维生素B12缺乏，但叶酸缺乏时无神经病变(见维生素B12缺乏)。在胎儿与婴儿期神经系统中，叶酸是至关重要的。当妊娠期叶酸摄入不足可发生伴严重神经缺陷的神经管缺损。另一不常见的神经症状，妊娠不安腿综合征(restless legs)也是与叶酸缺乏有关。本病与其他类型巨幼细胞贫血鉴别的主要化验是表明叶酸不足。若血清叶酸水平＜4ng/ml(＜9nmol/L)提示叶酸缺乏；若红细胞叶酸盐水平低下(正常为225～600ng/ml)便可确诊组织缺乏(正常范围的标准取决于所采用的检测方法)。但前述两项检查结果可出现假阳性和假阴性，血清高(同型)半胱氨酸测定可提供最可靠的组织缺乏的依据，但维生素B 12亦有同样的途径，因而甲基丙二尿酸和高半胱氨酸两项检查都应进行测定，若检查结果前项正常后项升高，则可确诊为叶酸缺乏。
治疗
每日口服1mg叶酸以补充组织的需要。正常时每日叶酸盐需要量约50μg，在孕妇和儿童则需要此量的2～3倍(注意：巨幼细胞性贫血，在用叶酸治疗前应排除维生素B12缺乏，否则叶酸虽可使贫血缓解，但会使伴随的神经病变加剧)。对孕妇，特别那些过去妊娠曾发生胎儿或婴儿神经管缺损的，推荐剂量为5mg/d。
维生素C缺乏所致贫血
维生素C缺乏(参见第3节)，常伴低色素正细胞性贫血，偶尔发生小细胞性(伴慢性失血时)贫血。偶见大细胞性维生素C缺乏贫血，是伴有叶酸缺乏的缘故，治疗也就需同时用维生素C(500mg/d)和叶酸(见上文)。
