第十八章 药物的化学结构修饰
化学结构修饰：不改变药物的基本结构和基团。
化学结构改造：利用各种化学原理改变药物的基本结构和基团。
一、药物化学结构修饰的目的：
1、提高药物对靶部位的选择性：抗肿瘤药物 磷雌酚-
己烯雌酚 SMZ--N-酰基- -谷氨酰衍生物
2、提高药物的稳定性：羧苄
青霉素-茚满酯(成酯)
3、延长药物的作用时间：用油剂给药 睾酮制成前药 氟
奋乃静 4、改善药物的吸收：提高生物利用度 增大脂溶性
5、改善药物的溶解性：
阿昔洛韦制成前药
苯妥英成酯
6、降低药物的毒副作用：增加选择性、延长半衰期、提高生物利用度
7、发挥药物配伍作用：
二、成盐修饰：适于具酸性和碱性基团的药物
1、酸性药物的成盐修饰：
2、碱性药物的成盐修饰：脂肪氨基碱性强成无机酸盐 ，芳香氨基碱性弱作有机酸盐，降低毒性。
三、成酯及成酰胺：
1、具羧基成酯：
布洛芬 萘普生 2、具羟基成酯：可延长药物的半衰期
甲硝唑 红霉素 3、具氨基成酰胺：增加药物的组织选择性
溶肉瘤素氨基甲酰化成
氮甲 别嘌醇 丝裂霉素 四、具羰基药物、开环(
阿普唑仑、VB1)、成环修饰
第十九章 新药开发的途径和广方法
一、先导化合物的发现：
1、从天然 资源中筛选先导化合物： 3、活性代谢物中发现先导化合物：
地西泮 保泰松 2、组合化学 4、生命基础过程研究过程中发现先导化合物
二、先导优化的一般方法： 1、电子等排体 2、药物潜伏化 3、结构拼命 4、软药
三、药物定量构效关系：(QSAR)是一种新药设计研究方法，通过一定的数学模式对分子的化学结构与其生物效应间的关系进行定量解析，寻找结构与活性间的量变规律。Hansch-藤田分析法
总结：
光学异构体：
右旋体： 天然VE、、
氨苄西林、
阿莫西林 乙胺丁醇 左旋>右旋：去氧
肾上腺素、
异丙肾上腺素 右旋>左旋：扑尔敏、丙氧芬(右：镇痛；左：镇咳)
消旋体：
氧氟沙星、
普萘洛尔、
多巴酚丁胺 外消旋体：合成VE、
阿托品、盐酸
氯胺酮、
氯苯那敏、布洛芬、氮甲
天然
维生素E右旋，合成消旋体
维生素A：最稳定的全反式结构 氨基糖苷类：具旋光性
VC：两个手性C原子，四个光学异构体，L(+)-苏阿糖型-
氯霉素：两个手性C，四个光学异构体。1R，2R[D-(-)苏阿糖型] 有活性
盐酸乙胺丁醇：2R，2R′… 两个手性C 布洛芬： 2个手性C，用消旋体
氯苯那敏：右旋(S )强于左旋 通常用消旋体 萘普生： S构型
阿托品：有不对称碳原子，左旋
莨菪碱的外消旋体
麻黄碱：1R，2S 伪
麻黄碱：1S，2S 青霉素：2S，5R，6R 头孢菌素：6R，7R
前药：
维生素D3、
环磷酰胺、
异环磷酰胺、
卡莫氟、盐酸
阿糖胞苷、
巯嘌呤、
舒林酸、
贝诺酯 洛伐他汀、
辛伐他汀、
奥美拉唑、
芬布芬、
依那普利 酶：D-丙胺酸多肽转移酶抑制剂：--内酰胺类抗生素： 环磷酰胺：被P450氧化酶氧化
二氢
叶酸合成酶抑制剂：磺胺类
西咪替丁：抑制P450氧化酶
二氢叶酸还原酶抑制剂：甲胺蝶呤、
六甲蜜胺、
乙胺嘧啶、甲氧苄啶(可逆性抑制)：
羟基脲：核苷酸还原酶抑制剂 别嘌醇：黄嘌呤氧化酶抑制剂
苯妥英钠：肝微粒体酶代谢
乙酰唑胺：碳酸酐酶抑制剂
解热镇痛和非甾体消炎药：抑制环氧酶或5-脂氧酶 花生四烯酸环氧酶(不可逆)抑制剂
HMG-COA(羟甲酰辅酶还原酶)：机体胆固醇合成的限速酶
ACE(血管紧张素转化酶)：不是血管紧张素的限速酶
水解条件： 医学全在线
www.med126.com盐酸
苯海拉明：酸中水解为二苯甲醇，碱性下稳定。
盐酸普萘洛尔：稀酸中分解，碱性下稳定
硝酸
甘油：弱酸、中性稳定，碱性水解 氮甲：碱性中水解
硫酸阿托品： 碱性中易水解(酯键)，微酸中性较稳定 氯
琥珀胆碱：3-3.5稳定，碱性水解
VB6：酸性中稳定，中性碱性被空气氧化
极溶于水：
异烟肼、
氯琥珀胆碱、
尼可刹米、环磷酰胺(小)、
安乃近、
卡托普利、
利巴韦林、
甲砜霉素、
黄连素
不溶于水：盐酸
苯海索、
对乙酰氨基酚(热水)、盐酸
利多卡因 具有升华性： 氯苯那敏、
维生素B6 、
咖啡因(风化)
黄色结晶粉末：
硝苯地平、
尼群地平、
尼莫地平 微黄色晶状结晶性粉末：盐酸
左旋咪唑、甲硝唑
油状液体：尼可刹米 、氯贝丁酯 、
硝酸甘油(淡黄色带甜昧) 针状结晶 ：
吗啡、
咖啡因 生物碱沉淀试剂反应：盐酸苯海拉明、苯海索、马来酸氯苯那敏、盐酸
赛庚啶、左旋咪唑
含-CN：西咪替丁，
维拉帕米 安乃近：瞬间消失的蓝色
氯丙嗪：加硝酸，瞬间消失的浑浊
