Crohn 病
Crohn病过去又称肉芽肿性肠炎、节段性肠炎或局限性肠炎，是病因未明的胃肠道慢性炎性肉芽肿性疾病，本病与溃疡性结肠炎统称为炎症性肠病（inflammatory bowel disease IBD)。病变多见于末段回肠和邻近结肠，但从口腔至肛门各段消化道均可受累，呈节段性或跳跃式分布。临床上以腹痛、腹泻、腹块、瘘管形成和肠梗阻为特点，可伴有发热、贫血、营养障碍以及关节、皮肤、眼、口腔黏膜、肝脏等肠外损害。本病有终生复发倾向，重症患者迁延不愈，预后不良。本病发病年龄多在15～30岁，但首次发作可出现在任何年龄组，无性别差异。本病在欧美多见，且有增多趋势，国内以往认为少见，但近年各地屡有报道。
一、病因和发病机制
本病病因迄今未明，发病机制也不清楚，目前认为本病由各因素相互作用所致，主要包括感染、遗传、免疫等因素。
1. 感染因素 副结核分歧杆菌在 Crohn病中的致病作用一直受到重视，这是因为 Crohn 病呈慢性肉芽肿性炎症，与分支杆菌在反刍类动物引起的Johne病的病理改变很相似，且有人曾认为Crohn病患者病变组织中分离出分支杆菌。近年采用聚合酶链反应直接在病变肠组织中检出该菌DNA的报道越来越多，然而报道的研究结果很不一致，且目前尚未能证实抗分支杆菌药物治疗对 Crohn病有效，因此尚待进一步研究。麻疹病毒是另一个曾备受关注的病原微生物，有流行病学资料显示妊娠期患过麻疹母亲所生子女Crohn发病率增高。用透射电镜、免疫组化及分子生物学方法可在部分患者病变组织中证明麻疹病毒的存在，但近年相反的报道也不少，故尚需进一步研究。近年发现用转基因方法造成免疫缺陷的动物模型，在无菌状态下不能诱发与炎症性肠病相似的肠道病变，提示细菌与执业医师Crohn病发生存在一定关系。一般认为病原微生物、食物及其他抗原均可作为Crohn病的促发因素，而其中病原微生物最为重要，至于是否存在特异性病原微生物及其作用如何，则尚待进一步研究。
2. 遗传因素 大量研究资料表明，Crohn病患者亲属发病率高于普通人群，而该病患者配偶发病率并不增高。瑞典通过大系列双胎登记统计，发现单卵双胎同胞Crohn病发病率远高于双卵双胎同胞。在同一国家不同种族间发病率有显著差异。上述资料显示该病发生可能与遗传因素有关。目前，多数学者认为Crohn病符合多基因病的遗传规律，是由许多对等位基因共同作用的结果，在一定环境因素作用下由于遗传易感性而发病。
3. 免疫因素 认为Crohn病与免疫反应异常有关的理由是：
3.1 炎症病变中淋巴细胞、浆细胞、巨噬细胞和肥大细胞增加；
3.2 患者外周血和肠粘膜的T细胞活性增强及免疫反应增高，可检出自身抗体和循环免疫复合物；
3.3 本病有多种肠外表现，说明它是一个系统性疾病；
3.4 应用免疫抑制剂或糖皮质激素可缓解疾病。在本病免疫炎症反应中，免疫系统释放的细胞因子起着重要作用，已知参与本病免疫炎症反应的主要细胞因子有IL-1、IL-2、IL-8、TNF-а等。IL-10属抑炎细胞因子，剔除IL-10基因的动物模型可产生类似Crohn病的肠道病变，提示免疫反应下调机制异常可能在本病发病过程中起重要作用。研究认为，这与本病免疫反应中Th细胞占优势，引起免疫反应上调有关。
总的来说，Crohn 病的发病机制假设为环境因素（特别是感染因素)作用于遗传易感者，促发免疫反应亢进。但目前还不清楚这种过度亢进的免疫反应是抗原持续刺激抑或免疫调节异常所致，一般认为以后者为主。
二、病理
本病有淋巴管闭塞、淋巴液外漏、粘膜下水肿、肠壁肉芽肿性炎症等一系列病理特征。病变同时累及回肠末段与临近右侧结肠者多见，略超过半数；只涉及小肠者占其次，主要在回肠，少数见于空肠；局限在结肠者约占10％，以右半结肠为多见，尚可涉及阑尾、直肠、肛门。病变在口腔、食管、胃、十二指肠者少见。受累肠的病变分布呈节段性，与正常肠曲的分界清楚。
大体形态上，Crohn病特点为：
1. 非干酪坏死性肉芽肿，由类上皮细胞和多核巨细胞构成，可发生在肠壁各层和局部淋巴结；
2. 裂隙溃疡，呈缝隙状，可深达粘膜下层甚至肌层；
3.肠壁各层炎症，伴充血、水肿、淋巴管扩张、淋巴组织增生和纤维组织增生。肠壁全层病变至肠腔狭窄可发生肠梗阻。溃疡穿孔引起局部脓肿，或穿透至其他肠段器官及腹壁，形成内瘘或外瘘。肠壁浆膜纤维素渗出，慢性穿孔均可引起肠粘连。
三、临床表现
起病大多隐匿、缓渐，从发病到确诊往往需数月至数年。病程呈慢性，长短不等的活动期与缓解期交替，有终生复发倾向。少数急性起病，可表现为急腹症，酷似急性阑尾炎或急性肠梗阻。本病临床表现在不同病例差异较大，与病变性质、部位、病期及并发症有关。
1. 消化系统表现
1.1 腹痛 为最常见症状，多位于右下腹或脐周，间歇性发作，常为痉挛性阵痛伴腹鸣。常于进餐后加重，排便或肛门排气后缓解。腹痛的发生可能与肠内容物通过炎症、狭窄肠段，引起局部肠痉挛有关。腹痛亦可由部分或完全性肠梗阻引起，此时伴有肠梗阻症状。出现持续性腹痛和明显压痛，提示炎症波及腹膜或腹腔内脓肿形成。全腹剧痛和腹肌紧张，可能系病变肠段急性穿孔所致。
1.2 腹泻 亦为本病常见症状之一，主要由病变肠段炎症渗出，蠕动增加及继发性吸收不良引起。腹泻先是间歇发作，病程后期可转为持续性。粪便多为糊状，一般无脓血和粘液。病变涉及下段结肠或肛门直肠者，可由粘液血便及里急后重。
1.3 腹部包块 约见于10％－20％患者，由于肠粘连，肠壁增厚，肠系膜淋巴结肿大，内瘘或局部脓肿形成所致。多位于右下腹与脐周。固定的腹块提示有粘连，多已有内瘘形成。
1.4 瘘管形成 因透壁性炎性病变穿透肠壁全程至肠外组织器官而成。瘘管形成是Crohn病的临床特征之一，往往作为与溃疡性结肠炎鉴别的依据。瘘分内瘘和外瘘，前者可通向其他肠段、肠系膜、膀胱、输尿管、阴道、腹膜后等处，后者通向腹壁或肛周皮肤。肠段之间内瘘形成可致腹泻加重及营养不良。肠瘘通向的组织与器官因粪便污染可致继发性感染。外瘘或通向膀胱、阴道的内瘘均可见粪便与气体排出。
1.5 肛门直肠周围病变 包括肛门直肠周围瘘管、脓肿形成及肛裂等病变，见于部分患者，有结肠受累者较多见。有时这些病变可为本病的首发或突出的临床表现。
2. 全身表现 本病全身表现较多且较明显，主要有：
2.1 发热 为常见的全身表现之一，与肠道炎症活动及继发感染有关。间歇性低热或中度热常见，少数呈驰张高热伴毒血症。少数患者以发热为主要症状，甚至较长时间不明原因发热之后才出现消化道症状。
2.2 营养障碍 由慢性腹泻、食欲减退及慢性消耗等因素所致。表现为消瘦、贫血、低蛋白血症和维生素缺乏等。青春期前患者常有生长发育迟滞。
3. 肠外表现 本病可由全身多个系统损害，因而伴有一系列肠外表现，包括：杵状指（趾)、关节炎、结节性红斑、坏疽性脓皮病、口腔粘膜溃疡、虹膜睫状体炎、葡萄膜炎、小胆管周围炎、硬化性胆管炎、慢性活动性肝炎等，淀粉样变性或血栓栓塞性疾病也偶有所见。
四、并发症
肠梗阻最常见，其次是腹腔内脓肿，可出现吸收不良综合症，偶可并发急性穿孔或大量便血。直肠或结肠粘膜受累者可发生癌变。肠外并发症有胆石症，系胆盐的肠内吸收障碍引起；可由尿路结石，可能与脂肪吸收不良使肠内草酸盐吸收过多有关。脂肪肝颇常见，与营养不良及毒素作用等因素有关。
五、实验室和其他检查
1. 实验室检查 贫血常见；活动期周围血白细胞增高，血沉加快；血清白蛋白常有降低；粪便隐血试验常呈阳性；有吸收不良综合症者粪脂排出量增加并可有相应吸收功能改变。
2. X线检查 小肠病变作胃肠钡餐检查，结肠病变作钡剂灌肠检查。X线表现为肠道炎性病变，可见粘膜皱襞粗乱、纵形性溃疡或裂沟、鹅卵石征、假息肉、多发性狭窄、瘘管形成等X线征象，病变呈节段性分布。由于病变肠段激惹及痉挛，钡剂很快通过而不停留该处，称为跳跃征；钡剂通过迅速而遗留一细线条状影，成为线样征，该征亦可能由肠腔严重狭窄所致。由于肠壁深层水肿，可见填充钡剂的肠袢分离。
3. 结肠镜检查 结肠镜作全结肠及回肠末段检查，病变呈节段性（非连续性)分布，见纵形溃疡，溃疡周围粘膜正常或增生呈鹅卵石样，肠腔狭窄，炎性息肉，病变肠段之间粘膜外观正常。病变处多部位深凿活检有时可在粘膜固有层发现非干酪坏死性肉芽肿或大量淋巴细胞聚集。
因为Crohn病为肠壁全层性炎症、累及范围广，故其诊断往往需要X线与结肠镜检查的相互配合。结肠镜检查直视下观察病变，对该病的早起识别、病变特征的判断、病变范围及严重程度的估计较为准确，且可取活检，但只能观察至回肠末段，遇肠腔狭窄或肠粘连时观察范围会进一步受限。X线检查可观察全胃肠道，显示肠壁及肠壁外病变，故可与结肠镜互补，特别是在小肠病变的性质、部位和范围的确定上仍然是目前最为常用的方法。
六、诊断和鉴别诊断
对中青年患者有慢性反复发作性右下腹痛或脐周痛与腹泻、腹块、发热等表现，X线或（及)结肠镜检查发现肠道炎性病变主要在回肠末段与临近结肠且呈节段性分布者，应考虑本病的诊断。本病诊断，主要根据临床表现和X线检查与结肠镜检查所见进行综合分析，表现典型者可作出临床诊断（如活检粘膜固有层见非干酪坏死性肉芽肿或大量淋巴细胞聚集更支持诊断)，但必须排除各种肠道感染性或非感染性炎症疾病及肠道肿瘤。鉴别有困难时需靠手术探查获得病理诊断。WHO提出的Crohn病诊断要点可供参考，见表。
七、鉴别诊断
需与各种肠道感染性或非感染性炎症性疾病及肠道肿瘤鉴别。应特别注意，急性发作时与阑尾炎。慢性发作时与肠结核及肠道淋巴瘤。病变单纯累计结肠者与溃疡性结肠炎进医学.全在线www.med126.com行鉴别。在我国，与肠结核的鉴别至关重要，现分述如下；
1. 肠结核 肠结核多继发于开放性肺结核；病变主要涉及回盲部，有时累及邻近结肠，但不呈节段分布；瘘管及肛门直肠周围病变少见；结核菌素试验阳性等有助与Crohn病鉴别。对鉴别有困难者，建议先行诊断性抗结核治疗。有手术指征者可行手术探查，病变肠段与肠系膜淋巴结病理组织学检查发现干酪坏死性肉芽肿可获确诊。
2. 小肠恶性淋巴瘤 原发性小肠恶性淋巴瘤可较长时间局限在小肠，部分患者肿瘤可呈多灶性分布，此时与 Crohn病鉴别有一定困难。如X线检查见小肠结肠同时受累，阶段性分布，裂隙状溃疡，鹅卵石征，瘘管形成等有利于Crohn病诊断；如X线检查见一段肠内广泛侵蚀，呈较大的指压痕或充盈缺损，B型超声或 CT检查肠壁明显增厚，腹腔淋巴结肿大，多支持小肠恶性淋巴瘤诊断。小肠恶性淋巴瘤一般发展较快，必要时手术探查可获得病理确诊。
3. 溃疡性结肠炎 鉴别要点见表
溃疡性结肠炎与结肠Crohn病的鉴别
项目 溃疡性结肠炎结肠Crohn病
症状 脓血便多见有腹泻但脓血便少见
病变分布病变连续 呈节段性
直肠受累绝大多数受累 少见
末段回肠受累 罕见多见
肠腔狭窄少见，中心性 多见，偏心性
瘘管形成罕见多见
内镜表现溃疡浅，粘膜弥漫性充血水 纵形溃疡，伴周围粘
肿，颗粒状，脆性增加 膜正常或鹅卵石样改变
活检特征固有膜全层弥漫性炎症， 裂隙状溃疡，上皮样
隐窝脓肿，隐窝结构明显 肉芽肿，粘膜下层
异常，杯状细胞减少 淋巴细胞聚集，局部炎症
4. 急性阑尾炎 腹泻少见，常有转移性右下腹痛，压痛限于麦氏点，血象白细胞计数增高更为显著，可资鉴别，但有时需剖腹探查才能明确诊断。
5. 其他 如血吸虫病，慢性细菌性痢疾，阿米巴肠炎，其他感染性肠炎，出血坏死性肠炎，缺血性肠炎，放射性肠炎，胶原性肠炎，白塞病，大肠癌以及各种原因引起的肠梗阻，在鉴别诊断中亦需考虑。
八、治疗
治疗目的是控制病情活动，维持缓解及防治并发症。
1. 一般治疗 强调饮食调理和营养补充，一般给高营养低渣饮食，适当给予叶酸、维生素B12等多种维生素及微量元素。研究表明应用要素饮食（完全胃肠内营养)，在给患者补充营养同时，还能控制病变的活动性，特别适用于无局部并发症的小肠Crohn病。完全胃肠外营养仅用于严重营养不良、肠瘘及短肠综合症者，应用时间不宜太长。
腹痛、腹泻必要时可酌情使用抗胆碱能药物或止泻药，合并感染者静脉途径给予广谱抗生素。
2. 药物治疗
2.1 氨基水杨酸制剂 柳氮磺胺吡啶对控制轻、中型患者的活动性有一定疗效，但仅适用于病变局限在结肠者。美沙拉嗪能在回肠、结肠定位释放，现已证明对病变在回肠和结肠者均有效，且可作为缓解期的维持治疗用药。
2.2 糖皮质激素（简称激素)是目前控制病情活动最有效的药物，适用于本病活动期。一般主张使用时初量要足、疗程偏长。剂量如泼尼松为30～40mg/d，重者可达60mg/d，病情缓解后剂量逐渐减少至停用，并以氨基水杨酸制剂作长期维持治疗。虽然使用激素作维持治疗可延长缓解期，但临床研究证明并不能减少复发，且长期应用不良反应太大，因此不主张应用激素作长期维持治疗。但有相当部分患者表现为激素依赖，每于减量或停药而复发，对于长期依赖激素的患者可试加用免疫抑制剂，然后逐步过渡到用免疫抑制剂或氨基水杨酸制剂作维持治疗。病情严重者可用氢化可的松或地塞米松静脉给药，病变局限在左半结肠者可用激素保留灌肠，布地奈德全身不良反应少可选用。
2.3 免疫抑制剂 近年研究确立了免疫抑制剂在Crohn病的应用价值。硫唑嘌呤或巯嘌呤适用于对激素治疗效果不佳或对激素依赖的慢性活动性病例，加用这类药物后可逐渐减少用量乃至停用。剂量为硫唑嘌呤2mg/kg•d或巯嘌呤1.5mg/kg•d，对该类药显效时间约需3－6个月，维持用药一般1～2年。现在认为上述剂量硫唑嘌呤或巯嘌呤的安全性是可以接受的，严重不良反应主要是白细胞减少等骨髓抑制表现。甲氨蝶呤静脉用药显效较硫唑嘌呤或巯嘌呤快，必要时可考虑使用。
2.4 抗菌药物 某些抗菌药物如甲硝唑，喹诺酮类药物应用于本病有一定疗效。甲硝唑对有肛周瘘管疗效较好，喹诺酮类药物对瘘有效。上述药物单独应用虽有一定疗效，但长期应用不良反应大，故临床上一般与其他药物联合短期应用，以增强疗效。
2.5 其他 抗TNF-α单克隆抗体为促炎性细胞因子的拮抗剂，临床试验证明对传统治疗无效的活动性Crohn 病有效，重复治疗可取得长期缓解，近年已开始用于临床，对其疗效及安全性尚需大量临床观察。其他一些新的免疫调节剂正在临床研究之中。
3. 手术治疗 本病具有复发倾向，手术后复发率较高，故手术适应征主要是针对并发症，包括完全性肠梗阻、瘘管与脓肿形成、急性穿孔或不能控制的大量出血。应注意，对肠梗阻要区分炎症活动引起的功能性痉挛与纤维狭窄引起的机械梗阻，前者经禁食，积极内科治疗多可缓解而不需手术；对没有合并脓肿形成的瘘管，积极内科保守治疗亦可使其闭合，合并脓肿形成或内科治疗失败的瘘管才是手术指征。手术方式主要是病变肠段切除。术后复发的预防至今仍是难题，美沙拉嗪或甲硝唑可减少复发，宜手术后予长程维持治疗。
九、预后
本病可经治疗好转，也可自行缓解。但多数患者反复发作，迁延不愈，其中相当部分患者在其病程中因出现并发症而手术治疗，预后不佳。
