生物药物与基因工程药物
一． 生物技术
以电子信息技术、新药源技术、航天技术、生物技术、新材料技术等为代表的高技术是20世纪人类科学技术事业最伟大的成就。生物技术，英文为Biotechnology，有时也被人们称为生物工程（Bioengineering)。这可能是强调这一领域源发于生命科学与工程技术的结合（因此国外也有这样的一本著名的杂志，就是Biotechnology and Bioengineering)。但是由于在国际上应用Biotechnology这一术语远较Bioengineering普遍，所以在我国生物技术这个名称似乎更为通用。
那么什么是生物技术，究竟如何在定义它，在这一点上，国内外的学者曾下过多种大同小异的定义，综合这些定义，我们可以这样来理解它：
“生物技术就是利用生物有机体（这些生物有机体包括从微生物至高等动、植物)或其组成部分（包括器官、组织、细胞或细胞器等)发展新产品或新工艺的一种技术体草。”
从上述生物技术的定义，可以来分析一下，生物技术的技术体系究竟是什么？不难看出是利用生物体或其组成部分来发展或生产产品，那么我们要说在我们的日常生活中这样的例子很多，吃的酱醋，喝的酒及有机肥料沤制，不都是利用生物有机（微生物)来生产产品吗？酿酒是酵母细胞，对吧！不错，生物技术的最初的形雏就是日常生活用品的生产，但它的发展都是与相关学科的发展分不开的，如化学、生物学与物理学、生物学等。
二．生物技术包括四个方面
一般认为，生物技术包括四个方面
①基因工程：主要涉及一切生物类型所共有的遗传物质——核酸的分离、提取、体外剪切、拼接重组以及扩增与表达等技术
②细胞工程：包括一切生物类型的基本单位——细胞（有时也包括器官或组织)的离体培养、繁殖、再生、融合以及细胞核、细胞质乃至染色体与细胞器（如线粒体、叶绿体等)的移植与改建等操作技术
③酶工程：指的是利用生物机体内酶所具有特异催化功能借助固定化技术，生物反应器和生物传染器等新技术、新装置、高效优质地生产特定产品的一种技术。
④发酵工程：也有人称为微生物工程，就是给微生物提供最适宜的发酵条件生产特定产品一种技术。
生物技术的这四大组成部分虽然均可以自成体系，构成独立的完整技术，但在许多情况下又是高度相互渗透和密切相关的，事实上如果没有这种相互渗透和和彼相依赖，或许生物技术就根本形成不了像现在这样一种既深且广的影响与声势。根据上面所说，我们知道生物技术的依据和出发点是生物有机体本身的种种机能，是各类生物在生长、发育与繁殖过程中进行物质合成、降解和转化的能力（也就是利用其新陈代谢的能力)，各种生物，不管是低等的细菌、真菌等微生物，还是高等的动物、植物、人，其新陈代谢的过程就好象是一座反应器，而且是效率极高的反应器，在此反应器中，各种各样代谢反应（化学反应)在各种生物催化剂——酶的催化下有条不紊地进行，而什么酶催化什么反应，该酶具有什么样的特异结构与功能，又是受特定的遗传基因所决定，所以从某种意义上说，基因工程和细胞工程可看作是生物技术的核心基础，因为通过基因工程和细胞工程可以创造出许许多多具有特殊功能或多种功能的“工程菌株”或“工程细胞株”这些“工程菌株”或“工程细胞株”往往可以使酶工程或发酵工程生产出更多、更好的产品，发挥出更大的经济效益，而酶工程和发酵工程往往又是生物技术产业化，特别是发展大规模生产的最关键环节，因此，生物技术所包括的四个方面应当是一个完整的整体，这样来看它们的联系是非常重要的。
第二节 生物技术的优越性
生物技术自问世以来就向世人展示它可以多方面应用并可发展成相应的产业，并且很快受到农业界、医药卫生界、化学与食品工业界以及环境保护界等各行各业的极大兴趣和高度重视，原因是生物技术具有以下的优越性。
一．不可取代性
生物技术能完成一般常规技术所不能完成的任务，能生产出其它方法所无法生产或难以生产的产品。
例如：某种植物的品种改良一般采用的是杂交育种，目的在于提高产量，增加抵抗力等，但是常规的杂交育种一般只限于物种内部，如小麦与小麦，最多只能扩展到亲缘关系较近的种属，因为常规改良育种，能重组到良种基因中的遗传资源是受到限制的，但是，用基因工程改良品种，基因资源的来源就可能不受这种限制，如将细菌中的一种毒素转入烟草和马铃薯中，则这种烟草和马铃薯就不会受害虫的危害。又如西红柿去掉腐烂基因，常温几周不坏，美国已上市，又如把牛或猪的生长激素基因转移给鱼，使鱼的生长、发育加快，体重迅速增长，又如把人的血红蛋白的基因转移到猪体内，则使猪的血可以生产人的血红蛋白，分离这种血红蛋白可以作为人血液的替代物，而在我们医药行业，这样的例子就更多，很多人体内的生长代谢必须的物质由于其含量极微，是很难通过分离、提取或合成的方式生产的，如：生长激素释放抑制因子，这是一种人脑激素，它的正常作用是抑制生长激素不合时宜的分泌，所以是一种很有用的药物，有一种病叫做“肢端肥大症”患者脸形增大、面貌粗陋、手足厚大、生长激素释放抑制因子就是治疗肢端肥大症有的特效药。可是要得到生长激素释放抑制因子是相当不容易，人类第一次分离得到它是1793年，经过了21直的努力，用350万头羊脑，得到了5mg样品，后来也用化学法合成，但5mg价格仍在300多美。基因工程方法成功以后，7.5升大肠杆菌发酵酸就可得5mg价值几十美元，类似这样的例子十分多。
二．快速、精确：用生物技术生产的试剂盒可以快速、精确地对人类和动、植物疾病进行有效的早期诊断，这对疾病的预防和及时治疗十分重要（尤其是遗传病、病毒引起的疾病和癌症等严重影响人类健康的疾病)，例如用单克隆抗体检查妇女妊娠比用抗血清法检查进一步提高了灵敏度，使妇女能在怀孕后8天即得知，准确率可达100%，无疑这一方面对计划生育是非常有用的，这种妊娠检查可以避免在不知妊娠情况下服用对胎儿有害的许多药物，从而保证了胎儿的早期健康发育，对实现优生优育也具有特别重要意义。
三．低耗、高效
用生技术对化学工业制药工业进行技术改造具有能耗低，效率高和不依赖特定原料等优点，例如用生物催化剂“酶”催化化学效应，不象用化学催化剂那样需要高温、高压和强酶碱等苛刻的条件，这样就大大降低了能耗的成本，通过生物技术降低成本和能耗的例子，在有机酸和AA的生产中已很明显：
如L-苹果酸生产（生物技术)
原理：
这样生产的L-苹果酸其成本要比化学合成降低几十倍
又如：治疗侏儒病的人生激素，过去只能用死人的脑垂体提取，一个侏儒患者每年所需的用药量大约要从50个死人的脑垂体中提取，价格十分昂贵，而用基因工程生产人生长激素价格只有提取的1/4，更为关键的是不需要依赖死人脑这样紧缺的原料来源。
四．副产物少、副作用小、安全性好
大家都知道，制药行业（特别是化学合成药)也是一种高污染产业，废气、废水和一些副产物有时都有毒性，如疫苗的生产，常规方法就是用血液，这不仅成本高，同时也有可能带来病毒感染的危险性，现在都是抽查，（特别是肝炎物艾滋病)，事实上，在国内外已出现了很多这方面感染的例子，而通过生物技术，用大肠杆菌来生产这些药物，如乙肝疫苗，凝血因子等，就大大改进了使用这些药物时的安全性。
由于生物技术新产品、新工艺的上述优越性，许多国家特别是发达国家都竟相开展生物技术的研究和发展生物技术产业，特别是一些著明的跨国公司，如美国的杜邦、孟山都；英国的帝国化学公司；日本的三井、三菱、住友、武田制药、味之素；德国拜耳；荷兰的壳牌化学公司；瑞士的西巴一嘉基。我们生物技术研究中心就曾接待过日本帝国钢铁公司下属的一个生物医药代表团。目前国际上能够排得名次的生物技术公司已达数千家，我们国家1987年初开始实施的“高新技术研究发展计划纲要”就是863计划，生物技术被列为7大领域的重点之一。但是也有几点需要明确的是，生物技术也像其他高技术一样是一种知识密集形和资金密集型技术，需要高强度，一次性财力、人力和物力投入，这在我们国家的许多企业来说还是有相当大困难的，但是就我们医药行业来说，完全可以在某些生物药物的项目上进行一些重点突破，这一点还是能够办得到的。此外生物技术也有它的不利之处伦理安全。
第三节 生物技术在各个领域的应用
一 . 生物技术与农业
（一)生物技术与种植业
1． 生物技术在品种改良中的应用
常规育种工作在改善品种和增强抗逆性等的品种改良方面已经做出了很大的贡献，但育种周期长，工作量达，特别是在提高产量、改善品质和增强抗逆性难以兼得等问题，而生物技术在这方面已经取得了举世瞩目的成功，展现出了非常诱人的前景。
（1) 细胞技术
细胞技术应用于植物育种工作的理论基础是植物细胞的“全能性”，所谓“全能性”即把植物体的某个器官，甚至是单个细胞分离出来后单独培养都能分化再生出完整植株，而且在植物细胞培养中发生变异的频率要比植物自然生长中发生变异的频率高上万倍，因而获得有用变异的机会也就大的多。
这项技术与传统育种技术相比还具有利用空间小，育种周期短的优点；与基因技术相比又显示出设备简单、耗资低廉和操作方便等优点。
我国的作物育种细胞技术一直处于世界先进行列，在生产上已取得明显效益的有以下几种。
①花粉培养。这是育种学家利用单倍体的有效手段。我国在这方面的成就就已被世界公认。在世界上培育成功的200余种花药培养再生植株中，我国占40种以上，而且由于技术配套，小麦、水稻、烟草等作物新品种种植面积已达数百万亩。
②细胞和原生质体培养。由于发生变异的频率高，变异类型丰富多样，这一方法已被育种学家作为获得有益变异的重要手段之一。有益变异可以用特殊的生化指标进行筛选，也可以与一些病原物共同培养或施加选择压力进行筛选。由于处理的群体大，且可以在实验室中进行，所以周期短、效率高。用这种方法目前已在抗盐、抗病和抗除草剂的突变体方面取得显著成绩。
③脱除植物病毒。植物病毒病是一类重要植物病害。病毒危害植物的一个重要特点，就是在植物营养器官中是系统分布的，许多用无性繁殖的植物一旦感染病毒后，就会世世代代传下去，对产量影响极大。生物技术专家用显微手术从感染病毒的植株上把茎尖部分极微小的一团组织切下，经组织培养后的再生植株就成为所谓的“脱毒苗”。实践证明，经脱毒处理的土豆、草莓、大蒜、百合、甘蔗等作物的产量都可以成倍增加。
⑤细胞融合技术。细胞融合技术士60年代发展起来的，遗传学家正在用这一技术来排除远缘杂交时的不亲和障碍。科学家们已成功地进行了大豆与水稻细胞的融合、黑麦草与小麦细胞的融合、白菜与甘蓝细胞的融合，为进一步培育农作物新品种打下了基础。
（2) 基因技术
作物品种改良中的基因技术，也可以称作植物基因地“移花接木术”。基因技术对于作物育种的最重要意义是它完全打破了物种的界限。国内外生物技术专家已成功地在数十种植物上完成了上百项试验，许多转基因植物已经育成。
①植物抗病基因工程。目前已在抗病毒植物基因工程中取得成功。采用的目的基因包括病毒外壳蛋白基因、卫星RNA的DNA和病毒的反义RNA等。我国科学工作者培育的抗病毒优质香料烟品种已于80年代末期进入大田试验，抗病性、产量和品质等各项指标均为优良，超过引进品种和进口烟草。我国在80年代后期也获得了转基因黄瓜、烟草和番茄，对病毒复制有明显得抑制作用。
②植物抗虫基因工程。可望在今后几年进入大规模试验的作物有烟草、番茄、棉花、马铃薯、玉米、大豆、油菜、蔬菜苜蓿等。我国的抗虫转基因植株已经获得，但在表达上海在进一步改进。
③植物抗除草剂基因工程。这是一项比较成功的植物基因工程。目前至少已培养出镇草宁等4种以上抗除草剂的转基因植物，这将给农业上带来很多方便，可以促进除草剂的大面积使用，而不必担心作物本身受害。
④改变作物蛋白质含量和组成的基因工程。人们希望提高鼓舞种植的蛋白质含量，也希望改善蛋白质中氨基酸组成。目前科学家已可以用基因技术将谷物种子的蛋白质总量提高1％左右。
⑤生产有用药物的基因工程。药物中有些成分是肽或蛋白质，因此可以将这些药物的基因导入植物，使植物生产这些药物，如美国已用转基因烟草表达出天花粉蛋白，提取后的天花粉蛋白已用于治疗艾滋病的临床试验。
2. 生物技术在良种繁育中的应用
（1)快速繁殖。又称微体繁殖，是用组织培养方法将小块植物组织在室内迅速、大规模繁殖的技术。它对于生长缓慢的名贵花卉、林木果树和濒临灭绝的珍稀植物具有特殊意义。现金的植物快速繁殖已经可以用工业化方式经营和生产。
（2)人造种子。科学家从植物细胞具有“全能性”这个基本理论出发，在组织培养技术的基础上发明了人造种子技术。与天然种子相比，人造种子有许多优点，如解决了有些作物品种繁殖能力差，结籽困难或发芽率低等问题，人造种子可以工业化生产，提高农业的自动化程度等等。
3．生物固氮
（1)研究固氮机制。从机制研究中早出提高固氮微生物固氮能力的方法。在美国，科学家用基因工程技术改造了大豆和苜蓿根瘤菌的固氮酶基因，最终使这两种作物的产量提高了15％。在我国，科学家由于把一种快速生长因子导入到大豆根瘤菌，提高结瘤量，也明显增加了大豆的产量。
（2)使非豆科植物固氮。在这方面，我国的科学家作出了一定成绩，有科技人员分离培养了三株固氮能力较强的固氮细菌，制成菌肥后拌种，使小麦增产10～20％，而且提高了小麦的蛋白质含量。
（3)固氮的植物基因工程。生物技术学家希望把微生物的固氮基因转移到非豆科植物中去，从而使这些作物本身具有固氮能力，这是一项难度很大的课题，全世界的科学们都为此倾注了大量心血。
（二)生物技术与养殖业
1．生物技术在畜禽疾病防治中的应用
当前影响畜牧业告诉反战的最大问题，仍然是疾病问题，包括传染性和非传染性疾病。近20年来，分子生物学研究在畜禽疾病防治方面取得了重大进展，兽医科学家已经分离、克隆和研究了在免疫学上发生作用的许多基因，从而向控制和消灭畜禽疾病的目标迈出了一大步。
（1)核酸探针技术。这是20世纪80年代发展起来的一项全新的疾病诊断技术，正越来越多地用于兽医微生物学的基础研究和重要的兽医传染病的诊断，如从临床样品中准确地检测出微量病原的DNA或RNA，将别强弱毒株或疫苗株与野毒株，微生物的分型，病原基因图谱分析，检测潜伏感染或带菌动物，流行病学调查和食品安全性检验等。我国研制的核酸探针多处于实验室研究阶段，但已充分显示出具有实际应用价值的光明前景。
（2)单克隆抗体。直接用于农牧业实践和研究的单克隆抗体试剂已形成了一个强大的产业。“六五”和“七五”以来，我国在农牧业方面单克隆抗体的研究发展很快，取得了多项研究成果，有的已在较大范围推广应用，获得了显著的经济效益和社会效益。
（3)基因工程疫苗。通过基因组分析和分子克隆化的方法，已经能够对许多传染性病原体在免疫学上起作用的基因进行鉴定和分离出来，并将这种具有特定性质的基因转入到经人工改造已无危害的微生物表达系统中。兽医生物制品学领域一直是基因工程产品的最早受益者，如细菌基因工程疫苗、病毒基因工程疫苗、寄生虫基因工程疫苗、真菌基因工程疫苗等。
2．应用生物技术改良畜禽品种
地球上的人口已突破了60亿大关，每年需要大量的蛋、奶及肉类食品，现有的常规手段很难满足这种迅速增长的人口需要，目前世界上许多发达国家和发展中国家都在研究和探索应用生物技术大幅度提高禽畜生产力。
（1)激素基因工程。目前已知可利用基因工程方法生产的人和动物的激素至少有几十种，尤为突出的是生长激素的开发，它对人和动物的生长发育和成熟起调控作用，可提高动物对饲料的利用率，减少脂肪。现在利用基因工程技术已获得了大量的人、牛、猪、鸭及鱼类的生长激素。
（2)基因工程育良种。为了增加畜禽对疾病和内、外寄生虫的遗传抵抗力，人么利用基因工程的方法将一种家畜的抗病基因插入到另一种家畜的遗传物质中去，培育出对某种疾病具有遗传抵抗力的转基因动物。目前在养禽业方面，已能够应用分子生物学方法鉴别出与疾病抵抗力有关的染色体区段以及其他性状的部位，并能把这区段基因分离出来，然后再整合道鸡的染色体中去，培育出抵抗某种疾病的转基因鸡。在哺乳动物中则将这类基因导入精子中，通过人工授精，培育转基因动物。此外，为了提高畜禽的生产品质，人们利用基因工程技术与胚胎移植技术结合，将一种家畜的有益基因经过显微注射，借助逆转录病毒感染胚胎，或胚胎干细胞导入另一家畜遗传物质中，培育出理想的畜禽品种，这是常规选择交配法所办不到的。
（3)试管动物。将体外授精后的受精卵移植到受体动物后所产生的后代成为试管动物。体外授精技术能充分利用优良种畜，利用屠宰母畜的卵巢，生产大量廉价的良种胚胎，提高畜牧业生产，促进品种改良。在人类方面的研究目的是治疗不孕症等。世界上已有第一家公司采用体外授精技术生产牛胚胎。我国在技术和设备上也已具备在实验室生产牛胚胎条件，并已试行开发。
（4)胚胎分割。这是使用显微操作将胚胎分割开来的一种技术。胚胎分割可以成倍的增加胚胎数量，有利于良种扩群，可培育出相同遗传性的同卵孪生动物，为药物学、医学、生物学研究生产理想的动物；便于深入研究胚胎单个卵裂球的发育能力及全能性，间接控制性别；对进行后裔测定，诱导母牛产双犊有重要意义。到目前为止，胚胎分割技术已在绵羊、牛、兔、马、山羊、小鼠、猪等动物上获得成功，在发达国家，胚胎分割技术已用于畜牧业生产。
二． 生物技术与医药卫生
（一)基因工程药品
在后面的章节将对基因工程药品有专门叙述。
（二)生物技术在疾病诊断与治疗中的应用
1．单克隆抗体与疾病诊断。妊娠试验所经历的变革足以说明单克隆抗体的应用对医学产生的巨大影响。类似这样能有效提高诊断水平的单克隆抗体已得到迅速发展。美国食品与药物管理局批准上市的单克隆抗体产品已有几十种。
2．“生物导弹”。用药物治疗肿瘤的难题在于使用的药物在杀伤肿瘤细胞的同时也杀伤正常分裂的细胞，毒副作用严重。于是人们设想，如能制备抗某种肿瘤的单克隆抗体，再在其上接上抗癌药物，进入体内，让该单克隆抗体只与该肿瘤细胞特异性结合，岂不就能像导弹那样把抗癌药物专一地、靶向地带到肿瘤细胞而不影响其他细胞？这就是“生物导弹”。但是，按现行制备单克隆抗体的技术路线，所得单克隆抗体是小鼠的免疫球蛋白，对人体来说是异种蛋白，进入人体后易遭排斥而不能有效地到达“靶的”。国外有人用蛋白质工程构建杂合抗体，使作为“生物导弹”的单克隆抗体免疫球蛋白分子中含有人免疫球蛋白分子片段，明显地提高了效果。
3．基因诊断。基因诊断是1978年由简悦威等在镰状细胞贫血症的研究中突破的。他们采用的是核酸分子杂交的方法。运用同样的方法，已经有一大批重要的遗传病，如苯丙酮尿症、珠蛋白合成障碍性贫血、假肥大型肌营养不良、甲型血友病、乙型血友病、成年型多囊肾、慢性进行性舞蹈病等，建立了产前基因诊断和症状前基因诊断的方法。将核酸分子杂交技术应用于传染病病原体的检测，方法更为简单。80年代中期以来，基因诊断技术又广泛应用了聚合酶链反应体外扩增基因的方法。就生物技术而言，聚合酶链反应已成为最有用的技术之一。
4．基因治疗。基因治疗的最初目标是一些因单一结构基因即编码蛋白质的基因缺陷所引起的遗传病，因此，其治疗方式就是通过导入正常基因来校正缺陷基引起的DNA代谢异常以及细胞突变，从而使之恢复正常功能。世界上第一位受益于结构基因药物治疗的是一位叫Ashanti的美国女孩。1990年9月14日，4岁Ashanti成为美国政府批准的基因治疗第一人。
（三)未来医药卫生领域中的生物技术展望
1．转基因动物生产的“转基因药物”。用转基因动物生产人用医药制品是基因工程制药业中新崛起的最富有诱人前景的行业。1978年科学家们把人tPA基因转入小鼠受精卵发育成转基因小鼠并证明在其乳汁中能得到tPA以来，美国和英国已组建4家生物技术公司专门从事用转基因动物生产“转基因药物”，并各具特色，如美国DNX公司的“制药工厂”用转基因猪，环球基因药物公司用转基因奶牛，基因酶公司用转基因山羊，英国药物蛋白公司则用转基因绵羊。用转基因动物生产“转基因药物”与用细菌、酵母菌或动物细胞生产基因工程药物相比较，最大的优点是产量高，另一大优点是成本低，再者转基因产品具有与人体自身产生的蛋白相同的生物学活性。这些动物的乳腺细胞能进行一系列的翻译后修饰作用，包括糖基化和γ羧化作用等，正确地产生人体蛋白。
2．人型单克隆抗体的制备。有几条可供采用的技术路线。一是在鼠型单克隆抗体分子中用蛋白质工程的方法更换一段人抗体分子中与抗原结合的链段。二是从人鼠杂交瘤细胞中直接克隆人抗体基因并使之在细菌中得到表达。三是将人免疫球蛋白重链C区基因转入小鼠受精卵，发育成转基因小鼠，用特定抗原免疫这种转基因小鼠，就直接得到人型化的单克隆抗体。
3．基因治疗。通过各种手段导入的外源基因在细胞中的整合位点一般是随机的，这很可能影响基因治疗的效果，甚至导致与预期目标相反的结果，80年代末兴起的“基因打靶”技术能将外源基因定点整合到细胞基因组的某一确定位点上，因而能对缺陷基因进行原位修复，在今后，“基因打靶”的效率将会得到大幅度提高，使基因治疗的临床应用建立在安全可靠的基础上。
4．生物技术的各个环节。各个环节将不断得到改进。首先是聚合酶链反应及其他不断涌现的分子生物学新技术将得到广泛应用。同时，在细菌、酵母菌、昆虫细胞、哺乳动物细胞等不同的细胞内能得到高效表达的载体将不断地构建成功，大幅提高基因工程的生产效率。此外，生物技术后处理工程和蛋白质工程将迅速发展，通过蛋白质工程修饰和改造基因工程产品以大道有目的地修饰、改造乃至重新组建蛋白质分子结构的理想将逐步实现。
三． 生物技术与化学、食品工业
(一)生物技术向传统化学工业挑战
1．生物催化剂余传统化工和精细化工。生物技术的发展为传统化学工艺的改进提供了新的途径。已进入工业化应用的实例有利用腈水合酶将丙烯腈水解生产丙烯酰胺的生化法。利用生物催化方法生产丙烯酰胺可大幅度降低生产成本，是当今世界上最先进的生产丙烯酰胺技术。该技术的推广科产生巨大的经济效益，并具有重要的社会意义。另一典型的工业化实例是类固醇的合成。由微生物一步法生产的商业产品，在技术和经济上远远优于常规的多步化学反应方法。利用生物技术可以高效率地完成复杂的有机反应，使得过去某些难以用人工化学合成的化学品得以大量生产，如抗生物和酶的合成。
2．以农作物秸秆生产有机产品。很早以前，人们通过发酵的方法利用生物量来生产一些所需的化学产品，后来这些产品的生产有些可以用石油为原料通过化学合成法来完成，但石油、煤炭等有限的矿产资源，随着人类社会的巨大消耗正在日益减少，如何找到替代石油的新化工原料，是人们正在探讨得一个大课题。生物量是目前讨论最多的原料之一。包括农作物秸秆在内的生物量是地球上储量最为丰富，而且可以年年再生的有机物质。由加拿大等国开发的高压水蒸气预处理秸秆和木屑以大幅度提高水解率的技术已进入工业化实用化阶段，美国的木质素利用技术的研究也以取得了重大发展。
（二)化学工程与生物技术产业化
目前的化工技术无论是原料处理、技术设备还是产品分离技术都在生物技术产品工业化的应用中发挥作用。生物技术产品工业化的过程概括为三个阶段：原料――前处理――生物反应工程――生物分离过程。目前生物技术的基础研究欧方法已取得了一系列重大突破，正处于大规模产业化前期。据美国基因公司报道，基因工程药物研究中基础研究与工程研究经费之比为1：2，而在其他生物技术方面，生物学基础研究（上游)与产品工程化研究（下游)经费之比为1：4。现在亟待科学界、工业界重视融合生物学及化学工程技术。
（三)生物技术在化学工业中应用前景
生物技术在化学工业中的应用，就其前景而言，最重要的是其在通用化学品生产中的应用。化工原料的消耗，使人类将不得不应用生物技术，利用生物量来生产基本基本化工原料。通用化学品的原料变更在不久的将来是必然的。生物技术在改进传统化工工艺方面也得到了一些重要进展，利用生物技术生产化学品目前仍集中在生产昂贵化学品，特别是医药和精细化工产品方面，主要是甾体类的转化，抗生素的合成，生物碱及有机酸的合成，蛋白质的合成以及氨基酸的合成，核酸的合成等，预计在今后还会继续增长。化学工业的基本技术将在生物技术的工业化进程中发挥愈来愈大的作用，而以化工过程与设备技术为支撑的生物技术装备生产届时将取得长足的进步。
（四)利用生物技术开辟新的食品资源
1． 单细胞蛋白――食品与饲料的新来源
蛋白质是为此生命的基本物质，全世界蛋白质缺乏的问题已存在多年，开发单细胞蛋白，正是用生物技术解决这一问题的一条重要途径。单细胞蛋白就是从酵母或细菌等微生物菌体中获取得蛋白质，单细胞蛋白的安就算组成不亚于动物蛋白质，如酵母菌体蛋白，其营养十分丰富，人体必需的8种氨基酸，除蛋氨酸外，它具备7种。微生物细胞中除含有蛋白质外，还含有丰富的碳水化合物以及脂类、维生素、矿物质，因此单细胞蛋白营养价值很高。生产单细胞蛋白质的原料来源极为广泛，一般有四类，一是糖质原料，二是石油原料，三是石油化工产品，四是氢气和碳酸气，最有前途的原料是可再生的植物资源，如农林加工产品的下脚料、食品工厂的废水下脚料等。许多国家单细胞蛋白的生产已具有很大的规模，取得了丰硕的成果，前苏联年产单细胞蛋白质达数百万吨以上。单细胞蛋白在饲料和食品工业中有着极重要的作用。单细胞蛋白作为饲料蛋白，已被世界广泛采用。例如用假丝酵母及产盶酵母作为菌种，利用亚硫酸废液或石油生产酵母菌体，可用于牲畜饲料，以酵母菌和假丝酵母菌生产的单细胞蛋白，可直接用作人的食品。单细胞蛋白在食品加工中也有着重要作用，它能提高食品的屋里性能、风味等。
2． 制糖工业的巨大变革――淀粉糖的生产
传统制糖工业主要以甘蔗、甜菜为原料生产蔗糖，糖原不足、价格昂贵与产品甜度不高是制糖工业面临的大难题。生物技术在这里发挥了巨大的作用，首先，食品科学家将糖源目标转移向来源充足、价格低廉的淀粉，其次，为了提高产品的甜度，食品科学家使用葡萄糖异构体酶成功地将葡萄糖转化为甜度远高于蔗糖的国帑，产品称为高果糖浆。近年来，采用酶工程还成功地将淀粉加工成为饴糖、麦芽糖、高麦芽糖浆、麦芽糊精、偶联糖等各类淀粉糖产品，它们在食品工业中均起重要作用。淀粉糖的生产作为制糖工业的一大变革，其经济效益十分显著。目前这种新型低价糖正逐步替代蔗糖，广泛调应用于各类食品和饮料。
（五)利用生物技术提高食品品质
1．食品添加剂。①酸味剂。发酵工程在酸味剂的生产中显示了巨大的作用，例如发酵法制得的L-苹果酸是国际食品界公认得安全性食品添加剂，是加工果酱、果汁、饮料、合成酒、罐头、糖果、人造奶油等地优选酸味剂之一。②甜味剂。天冬氨素是一种低热甜味剂，其甜度高达蔗糖的200倍，世界各国已大量生产利用，过去是采用化学方法合成，又两个缺点，一是产生有苦味的β－型体，必须纯化除去，二是原料必须用价格较高的L-苯丙氨酸，两者使得其生产成本偏高，有学者改用酶法合成新工艺，可用价格较低的DL-苯丙氨酸为原料，且产品都是α－型体（不产生味苦的β－型体)，结果成本下降30％。③鲜味剂。味精又称L－谷氨酸钠,具有强烈的肉类鲜味，过去主要用天然蛋白质水解制得，而今普遍采用糖质原料进行发酵法生产。鸟苷酸和肌苷酸为新型鲜味剂，它们与味精混合使用能成倍地提高鲜味，这些呈味核苷酸与味精混合作为复合调味料，国际市场上称作强力味精，是极有发展前途的调味品，在食品工业总具有很重要的地位，发酵工程在这两种新型鲜味剂的生产中也发挥了巨大的作用，例如采用产氮短杆菌突变株进行直接发酵生产，产量肌苷酸可达20g/升，鸟苷酸3g/升。
2．用于食品加工中的酶。①肉类和鱼类加工。酶在肉类和鱼类加工中的主要作用在于：改善组织，嫩化肉类；转化废弃蛋白；鱼类解冻脱腥等。②蛋品加工。采用生物技术新成果－用葡萄糖氧化酶处理禽蛋白中的微量葡萄糖，使氧化成葡萄糖酸，可有效阻止葡萄糖的醛基与蛋白质，氨基酸等的氨基发生羧氨反应导致的蛋白的褐变，该法效率高，周期短，并可改善环境卫生。③乳品工业。酶工程在乳品工业中发挥了重要作用，如用发酵法生产凝乳酶，进而用于干酪的生产；分解牛奶中的乳糖；黄油的增香；奶粉中添加卵清溶菌酶预防婴儿肠道感染等。④果蔬加工。酶在果蔬加工中的主要作用有水果罐头加工，如利用黑曲霉除制作橘子罐头中需要除去的橘瓣囊衣；柑橘类脱苦，利用球形节杆菌固定化细胞的柠碱酶处理橘子中的柠檬苦素；果汁加工，利用果胶酶处理溃碎果实，加速果汁过滤，促进澄清；水果蔬菜保藏，用葡萄糖氧化酶出去脱水蔬菜中的糖分，可防止储藏过程中发生褐变。⑤饮料、酿酒工业，白酒生产中采用糖化酶代替麸曲可提高出酒率，节约粮食，简化设备，节省厂房场地。⑥焙烤食品。用酶活力高的面粉制成的面包，气孔细而分布均匀，体积大，弹性好，色泽佳。
此外，生物技术在食品卫生检验、食品脱毒等方面均有崭新的贡献。
（六)生物技术在食品工业总的应用前景
1． 新的食品资源的开发。未来的农业生产将在很大程度上实现工厂化，打破传统的农业概念，生物技术将创造一次真正的“绿色革命”，为人类提供充足的食品，开发新的食品资源。
2． 食品发酵工业的革新和发展。食品工业许多方面都涉及微生物发酵技术，而基因工程的渗透正是从微生物开始的，基因工程必将进一步使食品发酵工业发生新的变革，大大提高食物产品的产量和质量。
3． 食品蛋白质功能性质的改良。生物技术在这一方面最主要的应用就是采用酶催化法使食品蛋白质改性。蛋白质的酶法改性一般不会导致营养方面的却是，也不会产生毒理上的问题。食品蛋白质酶法的研究将进一步深入和发展，使食品蛋白质的功能性质不断满足食品加工的需要。
4． 风味物质的生产。与过去的化学合成法相比，应用微生物生产风味物质具有明显的优点，可使生产成本大为降低，为快速和可控制地生产风味物质开辟了可能性。利用微生物生产风味物质的研究必将不断发展和完善，具有优美风味的食品将不断涌现。
四． 生物技术与环境保护
（一)环境污染的现实威胁和生物技术的作用
我国目前的环境污染，虽然局部有所控制，但总体还在恶化。我国的环境状况前景也令人担忧，污染物总量不断增加，环境质量逐年下降，人民将生活在污染十分严重的环境中；乡镇工业的再次腾飞所带来的严重环境问题，特别是一些生产医药、染料和农药及其中间体的企业的上马；污染治理的资金匮乏。加大投资比例，努力开发和推广应用高效经济的环境污染治理新技术，已成为一项十分紧迫的任务。
生物技术无论在生态环境保护方面，还是在环境污染治理方面都已得到广泛的应用，可以说生物技术是环境保护的理想武器。
污染治理生物技术是发酵工程在环境保护方面的具体应用，其最终的转化产物大都是无毒无害、稳定的物质，用生物方法处理污染物通常可以一步到位，避免了污染物的多次转移，因此它是一种消除污染安全而彻底的手段。
（二)环境污染生物治理新技术
1． 生化强化处理技术。为了提高常规活性污泥法（AS法)的处理能力和降解效果，必须采用各种生物、物理和化学的方法来强化处理过程。生化强化技术就是以此为目标发展起来的。①高浓度活性污泥法。80年代日本研究的高浓度活性污泥法，以高污泥浓度和长泥龄来促进对难分解物质的处理，大大降低了污泥负荷，增强了污泥的分解作用。②生物－铁法。这也是80年代兴起的一种强化生物处理技术，在国外，在活性污泥中投加铁盐，主要是用来提高除磷效果，在国内则以处理难降解物质为目标。除了铁外，一些无机营养盐如钾、镁、钙等，也具有酶激活剂和絮凝促进剂的功能，在厌氧处理中，还具有促进污泥颗粒化的作用。③粉末活性炭活性污泥法（PACT法)。这是美国杜邦公司在处理化工废水时试验成功的一种强化生物处理方法。此法充分发挥了活性炭优良的吸附能力和微生物氧化能力的协同增效作用，还具有运行稳定可靠、泡沫少、污泥沉降性能好、供氧要求低、负荷适应性强、低温处理和脱色效果好及厌氧发酵产气量高等特点。
2． 上流式厌氧污泥床法（UASB法)。由于工业有机废水造成的污染日趋严重，能源短缺加剧，使人们对适于高浓度有机废水处理，又能得到生物能源的厌氧发酵技术的兴趣重新增长。70年代以来，以反应器为核心，先后开发了UASB法、厌氧膨胀床法（AAFEB法)、厌氧流化床法（AFB法)等新工艺。其中由荷兰开发的UASB法最为典型。到1985年，国外已有60座以上的生产性装置投入运行，最大的反应器体积达到5500立方米，COD去处率在80－90％。日本还将UASB法的造粒技术运用到好氧生物处理上，用来处理城市污水取得了很好效果，反应器中直径2－8毫米的颗粒污泥浓度可高达6－8克/升。
1． 水解－好氧生物处理工艺（H/O法)。进入80年代以来，各国的研究者都在努力研究和开发用于处理城市污水这一类低浓度污水（COD<1000毫克/升)的厌氧处理工艺。北京环保所1985年开发了水解（酸化)－好氧处理新工艺（H/O法)。其特点是将简化了三相分离器的UASB反应器中的厌氧过程控制在水解和酸化阶段，而不继续漫长的甲烷化反应；好氧段所产生的剩余污泥全部回流到厌氧水解池中水解，总的污泥产量比传统工艺低28％，而且排泥是稳定污泥，无需设置消化池系统，实现了污水、污泥一次处理。
2． 生物除磷脱氮技术。①生物硝化脱氮法。生物脱氮是利用微生物“硝化－反硝化（脱氮)”的原理实现的。污水中的氨态氮经属于自养型的硝化细菌在有氧通气条件下作用，被逐步氧化成硝酸态氮，然后转入缺氧条件，属于异氧型兼性厌氧的反硝化微生物，利用有机物作为电子给体，逐步将硝酸态氮还原成分子态氮而逸出进入大气中，水体中的氮素得到脱除。②生物除磷法。生物除磷是利用聚磷微生物超量摄取磷的现象来除去污水中磷的方法。生物除磷的机理尚未完全弄清楚，目前大致有氧化还原电位控制论和容易生物降解COD假说两种观点，近期的研究表明后者逐渐获得普遍地赞同。
3． 间歇式活性污泥法（SBR法)。SBR法是80年代兴起、开发和应用于中小规模工业废水和生活污水处理的一种活性污泥法。SBR法运行模式的特点是有周期性。其操作由进水－反应－沉淀－排水－待料等5个基本过程组成。在一个周期内，一切过程都是在一个设有搅拌和曝气装置的反应槽内依次进行的，因此处理构筑物组成简单，费用低廉。操作的灵活性、自由度、可靠性和对负荷适应性都比传统的连续流式活性污泥法（AS法)。
4． 空气净化生物技术。用生物学方法来处理废气和净化空气空气是一项空气污染控制的新技术，代表着空气净化技术的现代发展水平。其基本方法有生物过滤法、生物洗涤法和生物吸收法。到80年代，德国、日本、荷兰等国已有相当数量工业规模的各类生物净化装置投入运行。对于许多一般性的空气污染物，该项技术的控制效率已达到90％以上。在我国，这方面工作尚处于起步阶段，亟待研究开发。用生物学方法处理多组分的复合恶臭气体尤显优越，特别它是能脱除一般方法难以治理的焦臭味，该项技术净化效率高，操作简单，适应性强，费用和能耗需求低，又能避免污染物中间交叉转移。
5． 有机废物快速堆肥和发酵技术。固体废弃物中含有许多有价物质和能量组分，各种有机物质就是其中之一。运用生物技术对这类废物进行“无害化、资源化、能量化”处理，可以达到变废为宝、化害为利的目的。有机废物经堆肥化处理后，可以成为优良的土壤改良剂和优质肥料。高效、快速的堆肥技术，是60年代以来国内外竞相研究的重点之一。堆肥化方法正从传统的露天静态堆肥法向快速和半快速堆肥法发展。欧美各国和日本已开发了10多种机械快速堆肥工艺，其中最著名的是达诺式（DANO)回转圆筒型发酵苍工艺，它是世界各国最广泛采用的发酵仓型之一。
6． 废纤维素糖化、蛋白化和乙醇化技术。纤维素废料是生物圈中数量最大的废物，寻找能高效分解纤维的菌种或纤维素酶是纤维素糖化的关键之一。日本学者发现以绿色木霉为发生源的纤维素酶活性很高，并在1962年已生产该菌的纤维素酶制剂。该株木霉后经美国陆军纳提克开发中心改进，其酶活力提高了19倍，并据此开发了纤维素酶解糖化工艺。利用纤维素废料生产单细胞蛋白(SCP)的技术也在不断改进之中。利用废纤维素生产乙醇，被认为是解决能源危机的一条有效途径。美国麻省理工学院开发了用混合培养发酵方法直接将纤维素转化成为乙醇的技术，从原料中得到的乙醇已达到理论最高产量的85％，这种一步转化技术的经济潜力超过了多步流程，应用前景看好。
（三)生物治理技术的进展和展望
1． 固定化技术处理废水的应用和研究。80年代开始，酶和细胞固定化技术向环境科学领域里的渗透，使生物治理技术登上了一个新台阶。一些发达国家已经利用固定化技术制备出了酶布、酶粉、酶柱等，用于处理含一种或少数几种已知污染物的工业废水。如美国学者将提取出来的高酶活性的酚氧化酶用化学手段结合道玻璃珠上，用于处理冶金工业中含酚废水，固定酶活性可达游离细胞的90％。国内外利用固定化细胞处理有机污染物、无机金属毒物和废水脱色的成功例子也很多。1983年，英国ICI采用固定化细胞反应装置处理含氰废水，这是生物技术在环境科学领域中达到实用化的先例，ICI已将其商品化。固定化技术处理污染物的实际应用目前还不多，主要原因是载体和提酶成本太高，固定化材料对传质过程有阻碍，使酶活性大多低于游离细胞。这些问题的解决，将是固定化技术得到进一步推广应用的关键。
2． 高效微生物和超级工程菌。高效菌种的选育，一直是生物治理的核心技术之一。为了有效分解那些难以生物降解的化合物，通过诱变育种来获得所需性状的突变菌株的操作，作为一项提高效率、降低成本的新技术，日益受到重视和应用。用变异菌处理废水可比一般活性污泥法处理效果提高10－30％。美、日等国已选育出多种分解能力击絮凝能力均强的变异菌，如假单胞菌、诺卡氏菌、链霉菌等。其中一些高效降解菌已被制成称之为微生物制剂或菌酶混合剂出售。1975年，美国科学家率先运用质粒转移方法，把降解芳烃、萜烃和多环芳烃的天然质粒，接合道能降解脂肪烃的细菌内，构建成一株“多质粒超级菌”，该菌几小时就能分解掉浮油中约2/3的烃类，而天然菌至少需要1年。用超级菌处理被柴油污染的土地只需用半年到1年时间，耗资约35万美元，而用传统方法处理，至少要10年，耗资达100万美元。基因重组是最有效的定向改造生物的育种技术，在这一方面也取得了一些进展，鉴于基因工程的应用，有可能在实验室条件下将漫长的进化过程缩短到计日可待，其效果也是传统的人工驯化、诱变育种等技术所不能比拟的。人们乐观的认为，现代生物技术的发展，为从根本上解决环境问题提供了无限的希望。
第三章 生物药物与基因工程药物概述
第一节 生物药物的概述
一．生物药物的概念
化学药物、生物药物与中草药是人类防病、治病的三大药源，但在国外中药仍然不承认。生物药物是利用生物体、生物组织或其成分，综合应用生物学、生物化学、微生物学、免疫学、物理化学和药学的原理与方法进行加工、制造而成的一大类预防、诊断、治疗制品。广义的生物药物包括从动物、植物、微生物等生物体中制取的各种天然生物活性物质及其人工合成或半合成的天然物质类似物。由于抗生素发展速度，已成为制药工业的独立门类，所以生物药物主要包括生化药品与生物制品及其相关的生物医药产品（biological medicinal products)。随着分子生物学、免疫学与现代生物技术和生物工程学的迅猛发展，生物药物已成为当前新药研究开发中最有前景的一个重要领域。
二． 生物药物的历史与现状
生物药物是一类既古老又年青的新型药物，黄帝内经素问有“五谷为养、五果为助、五菜为充、五畜为益”的记载。据《左传》记载，曾宣公12年（公元前597年)就有“？”（类似植物淀粉酶制剂)的使用。到公元4世纪，葛洪著《肘后良方》中也有用海藻酒治疗瘿病（地方性甲状腺肿)的记载。孙思邈（公元581~公元682年)首先用含维生素A较丰富的羊肝治疗“雀目”。我国应用生物材料作为治疗药物的最早者为神农，他开创了用天然产品治疗疾病的先例，如羊靥（包括甲状腺的头部肌肉)治疗甲状腺肿，用紫河车（胎盘)作强壮剂，用蟾酥治创伤，用羚羊角治中风，用鸡内金止遗尿及消食健胃。最值得一提的是用秋石治病。秋石是从男性尿中沉淀出的物质，这是最早从尿中分离类固醇激素的方法。其原理与近代Windaus等在本世纪30年代创立的方法颇为相似，而我国的方法则出自11世纪沈括所著的《沈存中良方》中。可见人类用生物材料分离产品作为生理功能调节剂实为中国人所创始。明代李时珍《本草纲目》所载药物1892种，除植物药外，还有动物药444种（其中鱼类68种、兽类123种、鸟类77种、蚧类45咱、昆虫百余种)。书中还详述了入药的人体代谢物、分泌物及排泄物等。
早期的生物药多数来自动物脏器，有效成分也不明确，曾有脏器制剂之称。到本世纪20年代，对动物脏器的有效成分逐渐有所了解。纯化胰岛素、甲状腺素、各种必需氨基酸、必需脂肪酸、以及多种维生素开始用于临床或保健。40年代~50年代相继发现和提纯了肾上腺皮腺皮质激素和脑垂体激素，使这类药物的品种日益增加。50年代起开始应用发酵法生产氨基酸类药物，60年代以来，从生物体分离、纯化酶制剂的技术日趋成熟，酶类药物很快获得应用。尿激酶、链激酶、溶菌酶、天冬酰胺酶、激肽释放酶等已成为具有独特疗效的常规药物。近20年来，生物药物中的生化药物品种迅速增加。全世界已报道的生化药物总计250种左右，其中包括单氨基酸衍生物及复合氨基酸36个品种；药用活性多肽53个品种；药用蛋白27个品种，酶与辅酶48个品种，核酸及其衍生物30个品种，多糖及脂类生化药物55个品种。建国以后特别是改革、开发的20年来，我国生化药物发展也十分迅速，品种已从70年代的100个发展至今为130个品种，其中氨基酸衍生物11种；酶与辅酶26种，核酸及其衍生物17种，多糖及脂类生化药物35种，上述品种中载入国家标准和部颁标准的占30%。各省市的地方标准由原来的150个规格（包括片剂、胶囊、注射剂、冻干粉针等)发展到307个规格，其中酶制剂74个规格；核酸辅酶61个规格；多糖47个规格；脂类20个规格；多肽、蛋白62个规格；氨基酸41个规格；生物工程产品3个规格。目前，国外已正式生产的主要品种，我国多数已有产品或正在研制，还独创了一些新品种，如天花粉蛋白、人工牛黄等。
生物制品最早的实践应用在我国。
早在10世纪，我国民间就有种牛痘预防天花的实践。所谓种牛痘就是用降低了毒力的天花病毒接种到人体上，引起轻型感染。1796年英国医生琴纳发明了预防天花的牛痘苗，从此用生物制品预防传染病的方法才得到肯定。14世纪末，法国巴斯德创制了狂犬病疫苗。20世纪以来，随着病毒培养技术的发展，疫苗种类日益增加，制造工艺日新月异。30年代中期建立了小鼠和鸡胚培养病毒的方法，从而用小鼠脑组织或鸡胚制成黄热病、流感、乙型脑炎、森林脑炎和斑疹伤寒等疫苗。50年代，在离体细胞培养物中繁殖病毒的技术取得突破，从而研制成功小儿麻痹、麻疹、腮腺炎等新疫苗。80年代后期，应用基因工程技术已研制成功乙肝疫苗、狂犬疫苗、口蹄疫疫苗和AIDS病疫苗。预计基因工程疫苗的品种将会迅速增多。
生物药物发展到今天已经经历了三代变化
（一)生物药物经历的三代变化
第一代：生物药物就是我们上面所说的从远古到本世纪中叶的由来自生物体某些天然活性物质加工制成的制剂。由于早期的生物药物多数来自动物脏器，有效成份也不明确，因此曾有脏器之剂称。中国从大跃进开始，如我们早期研制成功的后叶制剂、胎盘制剂、眼制剂与骨制剂等、还有胰酶、胃酶、肝注射液和助应素注射液等都属于这一类药物，这些产品的有效成份虽未经分离、纯化，但制造工艺简便，确有一定疗效，所以在欧亚地区，尤其是在第三世界国家（包括中国)及日本等地至今还有一些新制剂上市，如近期我们国家已批准的脑活素（脑蛋白的水解物)、复方前列腺素注射液等。
第二代：生物药物是指利用近代生化技术从生物材料中分离、纯化获得的具有针对性治疗作用的生物活性物质。到本世纪二十年代，随着生物化学知识的更新、发展，人们对动物脏器的有效成份逐渐有所了解，纯化胰岛素、甲状腺素、各种必需氨基酸、必需脂肪酸、各种维生素开始用于临床。40~50年代相继发现和提纯了肾上腺皮质激素和脑垂体激素，50年代开始应用发酵法生产氨基酸药物，60年代以来，从生物体分离、纯化酶制剂的技术日趋成熟，酶类药物很快得到应用，象尿激酶、链激酶、溶菌酶、天冬酰胺酶（治疗白血病的特效药)、激肽释放酶等已成为具有独特疗效的常规药物。从生物材料纯化制造生化制品供药用在特定时间内虽然还会有所发展，但因受资源与工业成本的限制，尤其是对那些药理活性极强，而在体内的含量又极微量的生理活性物质，已几乎不太可能用常规的生化操作来制取足够量的产品以供医疗需要（例如胰岛素用胰脏提取已很少)，为此，人产迅速注意和利用了生物化学与分子生物学的最新研究成果，也就是大力开展了生物技术在医药领域的应用与开发。从而诞生了第三代生物药物。
第三代：生物药物就是利用生物技术生产的天然生化物质及经过生物工程手段改造的具有比天然物质更高药理活性的新物质。
三. 生物药物的分类
生物药物可以按其来源和制造方法进行分类，也可以按其化学本质、生理功能或临床用途分类。
（一)按其来源和制造方法对生物药物的分类
1．动物来源 许多生物药物来源于动物脏器。近年来，尽管从植物、微生物来源的生物药物逐年增加，但动物来源的生物药物仍占较大比重。尤其是我国，家畜（猪、马、牛、羊等)、家禽（鸡、鸭等)和海洋生物资源丰富，具有大力开展综合利用的条件和资源。
2．微生物来源 应用微生物发酵生产生物药物是一个重要途径。其优点是：
（1)微生物及其代谢资源丰富，可开发的潜力很大。
（2)微生物易于培养，繁殖快，产量高，成本低，便于大规模工业生产，不受原料运输，保存、生产季节和资源供应的影响。
（3)微生物发酵法生产生物药物可综合利用，从代谢物和菌丝体都可以制取许多种生物药物。并且通过诱变育种选育良种，或用加入前体培养法大幅度提高产量。
（4)利用微生物体内酶的转化作用进行生物药物的半合成具有重要意义。许多复杂的难以实现的反应，利用微生物酶能专一和迅速地完成。
现阶段利用微生物发酵法生产的生物药物有许多种类。以氨基酸、核酸及其降解物，酶和辅酶等的生产规模较大，其次在多肽、蛋白质、糖、脂、维生素、激素及有机酸的生产上也有不少产品。
3．植物来源 我国药用植物的资源极为丰富。过去在研究药用植物时，往往忽视了其所含有的生化成份，常常把植物中的生物大分子物质当做杂质除去而未能利用。近几年来，对植物中的蛋白质、多糖、脂类和核酸类等生物大分子的研究和利用已引起人们的重视，从而出现了许多新的生物药物资源。
4．现代生物技术产品 包括利用基因工程技术生产的重组活性多肽、活性蛋白质类药物、基因工程疫苗、单克隆抗体及多种细胞生长因子，利用转基因动、植物生产的生物药物及利用蛋白质工程技术改造天然蛋白质，创造自然界没有的但功能上更优良的蛋白质类生物药物。利用现代生物技术生产生物药物将是生物药物的最重要来源。
5．化学合成 许多小分子生物药物已能用化学合成或半合成法进行生产。如氨基酸、多肽、核酸降解物及其衍生物、维生素和某些激素。并且通过结构改造以达到高效、长效和高专一性。有些大分子生物药物如酶也可通过化学修饰以提高其稳定性和降低抗原性。
生物药物按其来源不同虽可按上述分类，但许多产品是由几种来源相结合产生的。例如基因工程产品既有动、植物、微生物和化学合成相结合的产物。某些氨基酸和维生素C也是化学合成和微生物发酵相结合的。
（二)按化学本质生理功能或临床用途对生物药物分类
1．生化药物 生化药物的有效成份和化学本质多数已比较清楚，故一般按其生理功能、化学本质和临床用途进行分类和命名
（1)氨基酸类药物 全世界的氨基酸总产量已逾百万吨/年。年产值达几十亿美元。应用于医药、食品、饲料工业，还供合成高效无残毒农药及甜味剂，主要生产品种有谷氨酸、蛋氨酸，赖氨酸、冬氨酸、精氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸和色氨酸。谷氨酸产量最大，占氨基酸总产量的80%，其次为赖氨酸和蛋氨酸。
氨基酸类药物有个别氨基酸制剂和复方氨基酸制剂两类。前者如胱氨酸用于抗过敏、肝炎及白细胞减少症；蛋氨酸用于防治肝炎、肝坏死、脂肪肝；精氨酸、鸟氨酸用于肝昏迷；谷氨酸用于肝昏迷、神经衰弱和癫痫。复方氨基酸制剂主要为重症患者提供合成蛋白质的原料，以补充消化道摄取之不足。复方氨基酸制剂有3类：①水解蛋白注射液：由天然蛋白经酸解或酶解制成的复方制剂，因成分中含有小肽物质，不能长期大量应有和，以防不良反应，已逐渐为复方氨基酸注射液替代；②复方氨基酸注射液：由多种结晶氨基酸根据需要按比例配制而成，有时还添加高能物质、维生素、糖类和电解质。如由氨基酸与右旋糖酐或乙烯吡咯酮配伍而成的复方氨基酸输注液，已成为较好的血浆代用品；③要素膳：由多种氨基酸、糖类、脂类、维生素、微量元素等各种成分组成的经口或鼻饲为病人提供营养的代餐制剂。
有些氨基酸的衍生物具有特殊医疗价值。如N-乙酰半胱氨酸，是全新粘液溶解剂，用于咳痰困难。L-多巴（L-二羟苯丙氨酸)是治疗帕金森病的最有效药物，S-甲基半胱氨酸能降血脂。S-氨基甲酰半胺氨酸有抗癌作用。
（2)多肽和蛋白质类药物
活性多肽是由多种氨基酸按一定顺序连接起来的多肽链化合物，分子量一般较小，多数无特定空间构象。最近发现，某些多肽也有一定构象，只是其构象的坚固性远不如蛋白质，其特点是构象的浮动性很大，有时甚至在几种构象中进行摆动或在发挥某种生物功能时才出现某种构象。多肽在生物体内浓度很低，但活性很强，在调节生理功能时起着非常重要的作用。已应用于临床的多肽药物达20种以上，如催产素（9肽)、加压素（9肽)、ACTH（39肽)、胰高血糖素（29肽)、降钙素（32肽)、松弛素（MW=5000~10000)等。
下丘脑激素是由下丘脑神经细胞分泌、释放的释放因子或抑制因子。它能有效地控制垂体前叶激素的合成与分泌，进而控制全身的内分泌活动。已单明结构的有促甲状腺素释放激素（TRH)、生长激素释放激素（CHRH)、生长激素抑制激素（CHIH)、促性激素释放激素（CRH)、黑素细胞刺激素释放激素（MRH)、黑素细胞刺激素抑制激素（MIH)、催乳素释放激素（PRH)、催乳素抑制激素（PIH)、促肾上腺皮质激素释放激素（LRH)。
已发现的消化道激素有几十种，其主要功能是促进或抑制胃酸分泌。已确定结构的有10种：胰泌素（27肽)、胃泌素（34肽、17肽、14肽)、胆囊收缩素（39肽、33肽)、抑胃肽（43肽)、胃动肽（22肽)、血管活性肽（28肽)、胰多肽（16肽)、P物质（11肽)、神经降压肽（13肽)、蛙皮肽（14肽、10肽)。
舒缓肽是由激肽释放酶作用于激肽原而产生的一类具有舒张血管、降低血压和收缩平滑肌作用的多肽。其还与炎症和疼痛有关。血管紧张肽主要有3种：血管紧张肽Ⅰ（10肽)、Ⅱ（8肽)及Ⅲ（7肽)，具有收缩血管，升高血压作用，用于急性低血压或休克抢救。
抑肽酶为广谱蛋白酶抑制剂，是治疗急性胰腺炎的有效药物。脑啡肽、内啡肽、睡眠肽、记忆肽有镇痛、催眠和增强记忆的功能。松果肽（3肽)有抑制促性腺激素的作用，用于性早熟。
新的多肽类药物主要有胸腺素（肽)，抗菌肽，新生血管抑制在子。胸腺素（肽)是胸腺中存在的具有免疫促进作用的物质，已在临床中广泛应用。另外，胸腺免疫抑制提取物质（TISE)，主要由多肽和核酸组成，高活性组分的分子量为10000D，可用于治疗过敏性哮喘、炎风湿性关节炎、肾病综合症及牛皮癣等。从家蚕肾中提取得到的抗菌肽，由35个氨基酸残基组成，具有广谱抗菌、抗病毒及杀伤某些肿瘤细胞的能力，对正常细胞无细胞毒作用。从鲨鱼软骨中分离、纯化得到的新生血管抑制因子（SCDI)具有抑制血管内皮细胞和肿瘤细胞活性，提高机体免疫功能的作用。
蛋白质类药物有单纯蛋白质与结合蛋白质类（包括糖蛋白、胆蛋白、色蛋白等)。单纯蛋白质类药物有人白蛋白、丙种球蛋白、血纤维蛋白、抗血友病球蛋白、鱼精蛋白、胰岛素、生长素、催乳素、明胶等。胃膜素、促黄体激素、促卵泡激素、促甲状腺激素、人绒毛膜促性腺激素、干扰素等均为糖蛋白。
特异免疫球蛋白制剂的发展十分引人注目，如丙种球蛋白A、丙种球蛋白M、抗淋巴细胞球蛋白、人抗RHO（D)球蛋白，以及从人血中分离纯化的对麻疹、水痘、破伤风、百日咳、带状疱疹、腮腺炎，HAA等病毒有强烈抵抗作用的特异免疫球蛋白制剂。
植物凝集素属于糖蛋白类，是一类非特异免疫刺激素，如PHA和ConA.天花粉蛋白是我国独创的中期引产药，也用于治疗绒膜上皮癌，其他药用植物蛋白还有蓖麻毒蛋白、相思豆毒蛋白等。
（3)酶与辅酶类药物
酶制剂也广泛用于疾病的诊断和治疗。在制药工业、轻工食品和农业方面酶制剂的使用种类和数量也十分可观。酶类药物有下列几类：
1)助消化酶类 如胃蛋白酶、胰酶、凝乳酶、纤维素酶和麦芽淀汾酶等。
2)消炎酶类 如溶菌酶（主要用于五官科)、胰蛋白酶、糜蛋白酶、胰DNA酶、菠萝蛋白酶、无花果蛋白酶等，用于消炎、消肿、清疮、排脓和促进伤口愈合。胶原蛋白酶用于治疗褥疮和溃疡，木瓜凝乳蛋白酶用于治疗椎间盘突出症。胰蛋白酶还用于治疗毒蛇咬伤。
3)心血管疾病治疗酶 弹性蛋白酶能降低血脂，用于防治动脉粥样硬化。激肽释放酶有扩张血管、降低血压作用。某些酶制剂对溶解血栓有独特特效果，如尿激酶、链激酶、纤溶酶及蛇毒溶栓酶。凝血酶可用于止血。
4)抗肿瘤酶类 L-门冬酰胺酶用于治疗淋巴肉瘤和白血病、谷氨酰胺酶、蛋白氨酸酶、组氨酸酶、酪氨酸氧化酶也有不同程度的抗癌作用。
5)其它酶类 超氧化物歧化酶（SOD)用于治疗类风湿性关节炎和放射病。PEG-腺苷脱氨酶（PEG-AdenaseBovine)用于治疗严重的联合免疫缺陷症。DNA酶和RNA酶可降低痰液粘度，用于治疗慢性气管炎。细胞色素C用于组织缺氧急救，透明质酸酶用于药物扩散剂。青霉素酶可治疗青霉素过敏。
6)辅酶类药物 辅酶或辅基在酶促反应中起着递氢，递电子或基团转移作用，对酶的催化作用的化学反应方式起着关键性决定作用。多种酶的辅酶或辅基成分具有医疗价值。如辅酶Ⅰ（NAD)、辅酶Ⅱ（NADP)、黄素单核苷酸（FMN)、黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD)辅酶ATP。细胞色素C。胰岛素等组成复方制剂以增强疗效。
（4)核酸及其降解物和衍生物
1)核酸类 从猪、牛提取的RNA制品对治疗慢性肝炎，肝硬化和改善肝癌症状有一定疗效。免疫RNA（iRNA)是一种高度特异性的免疫触发剂，存在于免疫动物的淋巴细胞和巨噬细胞中，如把人肿瘤细胞免疫于动物，再从动物的淋巴细胞中提取iRNA，可用于肿瘤的免疫治疗。从小牛胸腺或鱼精中提取的DNA制剂用于治疗精神迟缓、虚弱和抗辐射。
2)多聚核苷酸 多聚胞苷酸、多聚次黄苷酸、双链聚肌胞（ploy I:C)，聚肌苷酸及巯基聚胞苷酸是干扰素诱导剂，具有刺激吞噬作用，调整免疫功能的作用，用于抗病毒、抗肿瘤。
3)核苷、核苷酸及其衍生物 较为重要的核苷酸类药物有混合核苷酸、混合脱氧核苷酸注射液、ATP、CTP、cAMP、CDP-胆碱、GMP、IMP、AMP和肌苷等。
经人工化学修饰的核苷酸、核苷或其碱基衍生物是有效的核酸抗代谢物，常用于治疗肿瘤和病毒感染。用于肿瘤治疗的有6-巯基嘌呤、6-硫代鸟嘌呤、5-氟尿嘧啶、呋喃氟尿嘧啶、2-脱氧核苷、阿糖胞苷等，用于抗病毒的有阿糖腺苷、2-氟、5-碘阿糖胞苷、环胞苷、5-氟环胞苷、5-碘苷和无环鸟苷等。
（5)多糖类药物 多糖类药物的来源有动物、植物、微生物和海洋生物，它们在抗凝血、降血脂、抗病毒、抗肿瘤，增强免疫功能和抗衰老方面具有较强的药理作用。
肝素有很强的抗凝血作用。低分子肝素（LMWH)是肝素家族的新发展，其抗血栓和低出血性倾向优于肝素，而抗凝血作用优于肝素。透明质酸的盐类用于眼外科手术具有优良的耐受性。透明质酸钠盐还可用于骨关节炎的治疗。胎盘脂多糖是一种促β-淋巴细胞分裂剂，能增强免疫力。取自海洋生物的刺参多糖有抗肿瘤、抗病毒和促进细胞的吞噬作用。壳多糖（几丁质)及其降解产物脱乙酰甲壳素、D-氨基萄萄糖等具有提高机体的非特异性免疫功能、抗肿瘤作用及治疗胃溃疡和抗凝血作用等，并能制成人造皮肤、手述缝合线、止血纱布、海绵等生物材料，并可作为缓释药物的辅料。来源于许多真菌的多糖也具有抗肿瘤、增强免疫功能和抗辐射作用，有的还有升白和抗炎作用。常见的产品有银耳多糖、香菇多糖、蘑菇多糖、灵芝多糖、人参多糖和黄芪多糖等。
（6)脂类药物
脂类药物包括许多非水溶性的、能溶于有机溶剂的小分子生理活性物质，主要有：
1) 磷脂类 脑磷脂、卵磷脂多用于肝病、冠心病和神经衰弱症。
2)多价不饱和脂肪酸和前列腺素 亚油酸、亚麻酸，花生四烯酸和五、六烯酸等必需脂肪酸常有降血脂、降血压、抗脂肪肝作用，用于冠心病的防治。前列腺素是一大类含五元素的不饱和脂肪酸，重要的天然前列腺素有PGE1、PGE2、PGF2α和PGI2、PGE1、PGE2和PGF2α已成功地用于催产和中期引产。PGI2有希望用于抗血栓和防止动脉粥样硬化。
必需脂肪酸类主要有亚油酸、γ-亚麻酸、α-亚麻酸，二十碳五烯酸及二十二碳六烯酸等。它们除了对心血管系统的作用外，对免疫系统、炎症反应、神经系统和肿瘤防治等都有密切关系。必需脂肪酸已成为保健和药物治疗的热点。
3)胆酸类 去氧胆酸可治胆囊炎、猪去氧胆酸用于高血脂症、鹅去氧胆酸和熊去氧胆酸是良好的胆石溶解药。
4)固醇类 主要有胆固醇、麦角固醇和β-谷固醇。胆固醇是人工牛黄的主要原料之一，还有护发作用，β-谷固醇有降低血胆固醇的作用。
5)卟啉类 血红素是食品添加剂的着色剂，胆红素是人工牛黄的重要成分（人工牛黄是由胆固醇、胆红素、胆酸和一些无机盐、淀粉混合而成的复方制剂，具有清热、解毒、抗惊厥、祛痰、抗菌作用)。原卟啉、血卟啉用于治疗肝炎，还用作为肿瘤的诊断和治疗。
（7)细胞生长因子与组织制剂
细胞生长因子是体内对动物细胞的生长有调节作用，并在靶细胞上具有特异受体的一类物质。它们不是细胞生长的营养成分。已发现的细胞生长因子均为多肽或蛋白质。如神经生长因子（NGF)、表皮生长因子（EGF)、成纤维细胞生长因子（PGF)、血小板衍生的生长因子（PDGF)、集落细胞刺激因子（CSF)、红细胞生成素（EPO)以及淋巴细胞生长因子：白介素-1（IL-1)、白介素-2（IL-2)、白介素-3（IL-3)等。
（二)生物制品
生物制品有预防用制品、治疗用制品和诊断用制品。按制造的原材料不同，预防用制品可分为菌苗（如卡介苗、霍乱菌苗、百日咳菌苗、鼠疫菌苗等)、疫苗（如乙肝疫苗、流感疫苗、乙型脑炎疫苗、狂犬疫苗、痘苗、斑疹伤寒疫苗等)及类毒素（如白喉类毒素、破伤风类毒素)。治疗用制品有特异性治疗用品与非特异性治疗用品，前者如狂犬病免疫球蛋白，后者如白蛋白。诊断用制品主要指免疫诊断用品，如结核菌素、锡克试验毒素及多种诊断用单克隆抗体等。
随着生物科学的迅速发展，生物制品在品种上从原来的疫苗发展到菌苗和类毒素等，在性质上从减毒活苗发展到灭活疫苗和死菌苗，并由自动免疫制剂发展到抗毒素等被动免疫制剂，在用途上从预防制剂发展到治疗和诊断制剂。由于基因工程的发展，生物制品也不再只限于来自天然材料加工而成的产品，尚可来自人工合成的化合物。应用范围也不局限于传染病等，例如对肿瘤的诊断与治疗等也有不少新品种的诞生与应用。
菌疫苗的发展主要针对目前困扰着人们的许多旧的和新的疾病的诊断与治疗，如：甲肝疫苗、乙肝疫苗、出血热、白血病、获得性免疫缺陷综合症（AIDS病)和多种恶性肿瘤的诊断与治疗。AIDS病诊断试剂已在临床上试用，甲肝疫苗、乙肝疫苗也已广泛应用，避孕疫苗、疟疾病疫苗正在加速研制。多价菌苗是用人工合成法将单价菌苗纯化后、用化学方法相互联接起来生成具有复合免疫功能的一类新制品。例如对多型脑炎球菌、金黄色葡萄球菌、链球菌、百日咳杆菌、绿脓杆菌、结核杆菌和伤寒杆菌等细菌菌苗进行纯化和偶联研究都正在积极进行。
血液制品的研究着重于静脉注射丙种球蛋白的制备；特异性免疫球蛋白的制备；血液中各种未被充分利用的成分如红细胞、白细胞和血小板等的分离和利用；血浆蛋白分离工艺的革新；测定人血中多种蛋白成分的分析试剂。
诊断试剂是生物制品开发中最活跃的领域，许多疾病的诊断、病原体的鉴别、机体中各种代谢的分析都需要研究各种诊断测试试剂。在这个领域中方法学的发展将会导致产生更多的高效、特异优良试剂，各种单克隆抗体诊断试剂的大量上市，正促使诊断试剂朝着更方便使用、更准确可靠、更加标准化的方向发展。临床检验工作将在一定程度上从医院进入家庭，使人类更及时地控制病情，更快地得到正确治疗，更早地恢复健康。
（三)生物医药相关产品
四.生物药物的临床用途
生物药物广泛用作医疗用品，特别在传染病的预防和某些疑难病的诊断和治疗上起着其它药物所不能替代的独特作用。随着预防医学和保健医学的发展，生物药物正日益渗入到人民生活的各个领域，大大扩大了其应用范围。
（一)作为治疗药物
对许多常见病和多发病，生物药物都有较好的疗效。对目前危害人类健康最严重的一些疾病如肿瘤、糖尿病、心血管疾病、乙型肝炎、内分泌障碍、免疫性疾病，遗传病和延缓机体衰老等生物药物将发挥更好的治疗作用。按其药理作用主要有以下几大类：
（1)内分泌障碍治疗剂：如胰岛素、生长素、甲状腺素、胰高血糖素等。
（2)维生素类药物：主要起着营养作用，用于维生素缺乏症。某些维生素，大剂量使用时有一定治疗和预防癌症、感冒和骨病的作用。如维生素C、维生素D3、维生素B12、维生素B14等。
（3)中枢神经系统药物：如L-多巴（治神经震颤、)、人工牛黄（镇静抗惊厥)、脑啡肽（镇痛)。
（4)血液和造血系统药物：常见的有抗贫血药（血红素)、抗凝药（肝素)、纤溶剂-抗血栓药（尿激酶，组织纤溶酶原激活剂，蛇毒溶栓酶、止血药（凝血酶)、血容量扩充剂（右旋糖酐)、凝血因子制剂（凝血因子Ⅷ和Ⅸ)。
（5)呼吸系统药物：有平喘药（前列腺素、肾上腺素)、祛痰剂（乙酰半胱氨酸)、镇咳药（蛇胆、鸡胆)。慢性气管炎治疗剂（核酪注射剂)。
（6)心血管系统药物：有抗高血压药（甲巯丙脯酸、激肽释放酶)、降血脂药（弹性蛋白酶、猪去氧胆酸)、冠心病防治药物（硫酸软骨素A、类肝素，冠心舒)。
（7)消化系统药物：常见的有助消化药（胰酶、胃蛋白酶)、溃疡治疗剂（胃膜素、维生素U)、止泻药（鞣酸蛋白)。
（8)抗病毒药物：主要有几种作用类型：①抑制病毒核酸的合成，如碘苷、三氟碘苷；②抑制病毒合成酶，如阿糖腺苷，无环鸟苷；③调节免疫功能，如异丙肌苷，干扰素。
（9)抗肿瘤药物：主要有核酸类抗代谢物（阿糖胞苷，6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶)，抗癌天然药物大分子（天冬酰胺酶、香菇多糖PSK)，提高免疫力抗癌剂（白介素-2，干扰素，集落细胞刺激因子)。
（10)抗辐射药物：如超氧化物歧化酶（SOD)，2-巯基丙酰甘氨酸（MPG)。
（11)计划生育用药：有口服避孕药（复方炔诺酮)和早中期引产药（前列腺素及
其类似物，PGE2、PGF2α、15-甲基PGF2α、16，16-二甲基PGF2α)。
（12)生物制品类治疗药：如各种人血免疫球蛋白（破伤风免疫球蛋白、乙型肝炎
免疫球蛋白)、抗毒素（精制白喉抗毒素)和抗血清（蛇毒抗血清)。
（二)作为预防药物
以预防为主的方针是我国医疗卫生工作的一项重要战略。许多疾病，尤其是传染病（如细菌性和病毒性传染病)的预防比治疗更为重要。通过预防。许多传染病得以控制，直到根绝，如我国已消灭的天花、鼠疫就是广泛开展预防接种痘苗、鼠疫菌苗所取得的重大成果。
常见的预防药物有菌苗、疫苗、类毒素及冠心病防治药物（如：改构肝素及多种不饱和脂肪酸)。菌苗有活菌苗，死菌苗及纯化或组分菌苗。活菌苗如布氏杆菌病、鼠疫、土拉、炭疽和卡介苗等。纯化或组分菌苗，如流行性脑膜炎、多糖菌苗，死菌苗如霍乱、伤寒、百日咳、钩端螺旋体菌苗等。疫苗也有灭活疫苗（死疫苗)和减毒疫苗（活疫苗)二类。死疫苗如乙型脑炎、森林脑炎、狂犬病和斑疹伤寒疫苗，活疫苗如麻疹、脊髓灰质炎、腮腺炎、流感、黄热病疫苗等。类毒素是细菌繁殖过程中产生的致病毒素，经甲醛处理使失去致病作用，但保持原有的免疫原性的性毒素，如破伤风类毒素和白喉类毒素。
（三)作为诊断药物
生物药物用作诊断试剂是其最突出又独特的另一临床用途，绝大部分临床诊断试剂都来自生物药物。诊断用有体内（注射)和体外（试管)二大使用途径。诊断用品发展迅速，品种繁多；数可近千，剂型也不断改进，正朝着特异、敏感、快速、简便方向发展。
（1)免疫诊断试剂 利用高度特异性和敏感性的抗原抗体反应，检测样品中有无相应的抗原或抗体，可为临床提供疾病诊断依据，主要有诊断血清。常见诊断抗原有：①细菌类，如伤寒、副伤寒菌、布氏菌、结核菌素等；②病毒素，如乙肝表面抗原血凝制剂、乙脑和森脑抗原、麻疹血凝素；③毒素类，如链球菌溶血素O、锡克及狄克诊断液等。诊断血清包括：①细菌类（如痢疾菌分型血清)；②病毒类（如流感肠道病毒诊断血清；③肿瘤类（如甲胎蛋白诊断血清)；④抗毒素类（如霍乱CT)；⑤激素类（如绒毛膜促性腺激素HCG)；⑥血型及人类白细胞抗原诊断血清（包括抗人五类Ig和K，λ轻链的诊断血清)；⑦其它类，如转铁蛋白诊断血清。
（2)酶诊断试剂 利用酶反应的专一性和快速灵敏的特点，定量测定体液内的某一成分变化作为病情诊断的参考。商品化的酶诊断试剂盒是一种或几种酶及其辅酶组成的一个多酶反应系统，通过酶促反应的偶联，以最终反应产物作为检测指标。经常用于酶诊断试剂的酶有氧化酶、脱氢酶、激酶和水解酶等。已普遍使用的常规检测项目有血清胆固醇、甘油三酯、葡萄糖、血氨、ATP、尿素、乙醇及血清SGPT（谷丙转氨酶)和SGOT（谷草转氨酶)等。目前已有40余种酶诊断试剂盒供临床应用，如HCG诊断盒，艾滋病诊断盒。
（3)器官功能诊断药物 利用某些药物对器官功能的刺激作用、排泄速度或味觉等以检查器官的功能损害程度。如磷酸组织胺，促甲状腺素释放激素，促性腺素释放激素，胰功肽（BT-PABA)，甘露醇等。
（4)放射性核素诊断药物 放射性核素诊断药物有聚集于不同组织或器官的特性，故进入体内后，可检测其在体内的吸收、分布、转运，利用及排泄等情况，从而显出器官功能及形态，以供疾病的诊断。如131碘化血清白蛋白用于测定心脏放射图及心输出量，脑扫描；氰57钴素用于诊断恶性贫血；柠檬酸59铁用于诊断缺铁性贫血；75硒-蛋氨酸用于胰脏扫描和淋巴瘤、淋巴网状细胞瘤和甲状旁腺组织瘤的诊断。
（5)诊断用单克隆抗体（McAb) McAb的特点之一是专一性，一个B细胞所产生的抗体只针对抗原分子上的一个特异抗原决簇。应用McAb诊断血清能专一检测病毒、细菌、寄生虫或细胞之分子量很小的一个抗原分子片段，因此测定时可以避免交叉反应。McAb诊断试剂已广泛测定体内激素的含量（如HCG，催乳素，前列腺素)，诊断T淋巴细胞亚群和B淋巴细胞亚群用检测肿瘤相关抗原。McAb对病毒性传染原的分型分析，有时是唯一的诊断工具，如脊髓灰质炎有毒株或无毒株的鉴别，登革热不同型的区分，肾病综合征的诊断等。
（四)用作其它生物医药用品
生物药物应用的另一个重要发展趋势就是渗入到生化试制、生物医学材料，营养、食品及日用化工，保健品和化妆品等各个领域。
（1)生化试剂 生化试剂品种繁多，举不胜举，如细胞培养剂、细菌培养剂，电泳与层析配套试剂，DNA重组用的一系列工具酶、植物血凝素，同位素标记试剂和各种抗血清与免疫试剂等。
（2)生物医学材料 主要是用于器官的修复、移植或外科手术矫形及创伤治疗等的一些生物材料。如止血海棉，人造皮，牛、猪心脏瓣膜，人工肾脏，人工胰脏等。
（3)营养保健品及美容化妆品 这类药物已渗入至广大人民的日常生活中，前景可观。如各种软饮料及食品添加剂的营养成分，包括多种氨基酸，维生素，甜味剂，天然色素，以及各种有机酸，如苹果酸、柠檬酸、乳酸等。另外众多的酶制剂（如SOD)，生长因子（如EGF、FGF)、多糖类（肝素、脂多糖)、脂类（胆固醇、不饱脂肪酸)和多种维生素均已广泛用于制造化妆品类。
五. 生物药物研究、发展趋势
生物药物的研究现状：
目前生化药物的研究，主要是利用先进的生化分离，纯化技术或现代生物技术开发新的生化药物，或对已有的品种进行深加工、剂型改进及新用途研究。近期生化药物的热点研究品种主要包括：
1．多肽与蛋白质类药物：主要有胸腺素（肽)、抗菌肽、脑活素、新生血管抑制因子、促肝细胞生长素、胰岛素制剂、HCG、猪巩膜胶原等。
2．酶类药物：主要有人凝血酶、尖吻腹蛇降纤酶、纤溶酶、SOD及其化学修饰物，尿激酶，α-淀粉酶等。
3．多糖类药物：主要有肝素和低分子量肝素，类肝素，甲壳素和壳聚糖，透明质酸及其制剂，甘糖酯，螺旋藻多糖，箬叶多糖，海洋真菌多糖，羊栖菜多糖等。
4．脂质类药物：主要有鱼油多不饱和脂肪酸、牛磺酸、人工牛黄、前列腺素、γ-亚麻酸、α-亚麻木到、花生四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸，辅酶Q10及其新用途等。
生物药物的发展趋势：
（一)资源的综合利用与扩大开发
开展综合利用，由同一资源生产多种有效成分，达到一物多用，充分、合理地利用生物资源，不仅可以降低成本，而且可以减少三废，提高药品纯度，减少副作用。如（1)脏器综合利用 动物脏器如胰脏、心脏、肝脏、大脑、垂体等都含多种激素、酶类、多糖、脂类等生物活性物质。应用现代生化技术中以由同一脏器生产若干产品。例如用心脏可以生产细胞色素C、辅酶Q10；利用肝脏可以生产RNA、SOD等；利用胰脏可以生产胰岛素、胰高血糖素、胰解痉多肽、胰蛋白酶、胰淀粉酶、弹性蛋白酶和激肽释放酶等，同时又可提取花四烯酸、饱和脂肪酸等脂类及各种氨基酸等。（2)血液综合利用 人血含有性质和功能不同的多种成分。大多数病人只需要一种成分，很少需要多种成分。因此最好的办法是分离出各种成分，分别对症使用，既可提高疗效减少副作用，又可充分利用宝贵血源。血制剂按理化性状可分为细胞成分（有形成分)和血浆蛋白成分。前者包括红细胞、白细胞和血小板，后者包括白蛋白、免疫球蛋白、各种凝血因子、纤维蛋白酶原和其他蛋白制剂。动物血也有极大综合利用价值。红血球可以制备血红素、原卟啉、超氧化物歧化酶，血浆可以制备免疫球蛋白、凝血因子、胞浆素及水解制备混合氨基酸或进一步分离各种氨基酸。（3)人尿综合利用 人尿是来源丰富的宝贵生物资源。由人尿制取的药物与人体成分同源，不存在异种蛋白抗原性问题。不同生理时期的尿液，所含活性成分有较大不同。如妊娠妇女与绝经期妇女尿液可分别制备HCG和HMG，健康男性尿液可以制备尿激酶、激肽释放酶、尿抑胃素、蛋白酶抑制剂、睡眠因子、CSF及EGF、TPO等。（4)新资源的开发利用 近几年，新资源的开发利用不断扩大，促使新药研究向纵深发展。其中海洋、湖沼生物、昆虫、毒蛇类和低等生物（如藻类)的开发、研究最引人注目。海洋生物含有抗病毒、抗细菌、抗真菌、抗肿瘤、抗寄生虫、抗凝及对心血管、消化系统、呼吸系统和神经系统有生理作用的物质，这些物质可作为药物原形或直接开发为药物。例如褐藻酸钠（PFS)是一种水溶性杂聚多糖，具有抗凝血、降血脂、解毒、防血栓形成和改善微循环等作用，已开发为药物；以甲壳素的几种水解产物，选取四种氨基酸（L-脯氨酸、L-亮氨酸、L-缬氨酸、L-苯丙氨酸)以及苯甲酸和乙酰水杨酸作为底物，合成了六个具有较强药效作用的化合物；从紫菜中分离的紫菜多糖，具有提高机体免疫功能，抗肿瘤、抗突变、抗肝炎等作用。从毛蚶等贝类中分离的有效成份，具有补血、降血糖等功能。此外，海蛇多肽可作为神经系统治疗药；从海带中提取甘露醇合成甘露醇烟酸酯，用于防治冠心病；鲨鱼油含有环氧角鲨烯；2，3-醇角鲨烯可作为抗癌剂；从蛙皮中提取抗菌多肽等。
已发现的30000多种海洋生化物质，主要是有抗癌、抗菌、抗病毒、抗艾滋病、降压、防治冠心病、免疫调节与抗衰老等作用。FDA已批准抗肿瘤药物海鞘藻、MLD（Manoaliede)进入临床试验研究。从天然产物中寻找具有特殊活性的微量多肽蛋白作为发现新药物的先导物方兴未艾，如水蛭素、蜂毒多肽、蜱抗凝肽和犬钓虫抗凝肽ACAP等均为新型溶栓药物的研究热点。
（二)利用现代生物技术大力发展生物药物
（1)应用现代生物技术主要研究开发：①生理活性物质，②干扰素，③抗体，④疫苗，⑤抗生素，⑥维生素，⑦医疗诊断制品，⑧其它药品。从事研究的技术领域有发酵技术，基因重组技术，蛋白质工程技术，细胞融合技术，动植物细胞大量培养技术，生物反应器与生化工程设备技术。
（2)重点研究方向是：①应用DNA重组技术，细胞工程技术和酶工程技术研究开发治疗心血管疾病、糖尿病、肝炎、肿瘤、抗感染及抗衰老和计划生育方面的新型药物。②应用现代生物技术改造传统制药工业。
（3)目前，生物技术医药立品结构主要包括：①生理活性多肽和蛋白质类药物主要产品有人干扰素（α、β、γ)、人胰岛素、人生长素、动物生长素、松驰素、组织纤溶酶原激活剂（tPA)、白介素-1，白介素-2、白介素-3，肿瘤坏死因子（TNF)、促红细胞生成素（EPO)、集落细胞刺激因子（CSF)、血小板因子、尿激酶等；②疫苗 方要产品有乙肝疫苗、疟疾疫苗、伤寒及霍乱疫苗、出血热疫苗、艾滋病疫苗、避孕疫苗、家畜腹泻疫苗；③单克隆抗体（McAb)及诊断试剂 如前列腺磷酸酶、T细胞及其亚群、狂犬病毒、T4、IgE风疹病毒、沙眼衣原体、HCG-β链、胰岛素及抗肝癌、胃癌、肺癌、白血病等的单克隆抗体及其诊断试剂；④酶诊断试剂 如肾病，肝炎，胰腺炎，糖尿病，痛风，心血管疾病，肿瘤等各种酶诊断试剂；⑤导向药物 如抗肿瘤药物与单克隆抗体的偶合物，免疫毒素，同位素标记物与单克隆抗体的偶合物；⑥抗生素 主要有β-内酰胺类抗生素及应用DNA重组技术和酶工程技术生产6-APA和7-ADCA及半合成抗生素。棒酸（β-内酰胺酶抑制剂)也是重点发展产品之一。
（三)从天然存在的生理活性物质中寻找新的生物药物
已发现的作为药用的生理活性物质仅是机体内存在的活性物质的一小部分，许多新的活性物质正待人们去开发，所以进一步研究尚未发现的新物质和过去不认识的生理作用是寻找新药的另一个重要方向。如从大脑、小脑发现了对记忆、睡眠、控制生育和内分泌等有影响的物质；从动物与人体的呼吸系统内发现多种神经肽，表明呼吸功能除受肾上腺素能神经和胆碱能神经的调节外，还受非肾上腺素能和非胆碱能神经的调节，此类神经调节系统的递质主要是神经肽、结果从心房中分离到心钠素，从大脑中分离到脑钠素，它具有强大的利尿、利钠、降压和调节心律作用，为寻找心血管系统药开辟了新领域；各类细胞生长调节因子的发现，使免疫调节剂大量出现；还相继发现了许多新的活性多肽、活性多糖和许多不饱和脂肪酸及一些已知成分具有的新的药理作用，如加压素有恢复记忆力的作用，催产素有增强性欲的作用，因此因内外新药的研究又趋向于从天然产物中寻找。
医学招聘网随着对疾病的病因、发病机制、病理过程和药物作用机制的进一步了解，人们更加重视对天然生理调节因素的研究，如维持正常血压和肌肉紧张度，修复胃部损伤，调节神经获得进一步阐明，势必会导致又一代新药的产生。
（四)利用化学合成和蛋白质工程技术创制新的生物药物
众多的天然产物除可直接开发成为有效的生物药物外，尚可以由天然活性物质的深入发现找到结构新颖的先导化合物，设计合成新的化学实体。或通过组合化学技术合成大量的结构相关物质，建立有序变化的化合物库供药物筛选与药效关系研究。如根据脑啡肽结构，将除去半胱氨酸以外的19种氨基酸任意组合成6肽库，合成了总肽数达52128400种，从中筛选鸦片拮抗剂，得到3种强活性多肽。
许多结构较为简单或分子量不大的天然活性物质可以通过化学合成生产或结构改造形成新化合物。如前列腺素PGE2或PGF2α在其15位甲基化既可提高其稳定性许多倍；一些活性多肽的某一氨基酸残基组成当从L-型改为D-型后就可以成为有效的口服药物。
蛋白质工程是“从头设计”以获得人工蛋白质的新技术。它包括蛋白质的结构与功能的研究结果，通过修饰或改造编码目的蛋白的DNA序列，与基因克隆技术相结合，从而获得自然界不存 的新型蛋白质分子。目前国际上已研制成功并投放市场的蛋白质工程产品有抗氧化、耐热的蛋白酶突变体，白细胞介素-2突变体和β-干扰素突变体。近十年来我国已掌握了有关蛋白质工程的全套技术，对胰岛素、尿激酶、凝乳酶、葡萄糖异构化酶、蛋白酶抑制剂、天花粉蛋白、胰蛋白酶、枯草杆菌蛋白酶及抗体酶的结构与功能及多种突变体、嵌合体、结合体进行了研究。
（五)利用中西医结合技术创制新的生物药物
“中国中药是一个伟大的宝库”，我国在发掘中医中药，创制具有我国特点的生物药物方面已取得可喜成果，如人工牛黄，天花粉蛋白，骨宁注射液，复方干扰素，药用菌和食用菌及植物多糖等都是应用生物化学等方法整理和发掘祖国医药遗产及民间验方开发研制成功的。祖国医药学是几午年来我国人民与疾病作斗争的成果，具有丰富的实践经验，结合现代生物科学，一定可以创制一批具有中西结合特色的新型药物，如应用分子工程技术将抗体和毒素（如天花粉蛋白，蓖麻毒蛋白，相思豆蛋白等)相偶联，所构成的导向药物（免疫毒素)是一类很有希望的抗癌药物，已开始在骨髓移植上做临床试验。
第二节 基因工程药物
一、基因工程药物的概念
基因工程药物（或称生物技术药物，Biotech Drugs)是指利用重组DNA技术生产的多肽、蛋白质、酶、激素、疫苗、单克隆抗体和细胞生长因子等。第一基因工程药物是针对因缺乏天然内源性蛋白所引起的一些疾病，应用基因工程技术去扩大这类多肽，蛋白质的产量，主要以蛋白质激素类为代表的人胰蛋素，胰高血糖素，人生长激素，降钙素，促生长素，促红细胞生成素等，以替代或补充体内对这类活性多肽、蛋白质的需要。第二代基因工程药物是根据内源性多肽、蛋白质的生理活性，应用基因工程技术大量生产这些极为稀有物质，主要是以细胞调节因子为代表的如G-CSF，GM-CSF，α-IFN，γ-IFN和tPA等，将其以超常剂量供给人体，以激发它们的天然活性作为其治疗疾病的药理基础。
二、基因工程药物的重要品种
目前，世界上正式投放市场的基因工程药物有40多个，广泛用于治疗癌症、多发性硬化症、贫血、发育不良、糖尿病、肝炎、心力衰竭、血友病、韦性纤维变性及一些罕见的遗传性疾病，另有400多个品种进入临床试验阶段或待批阶段。
截止到1999年底，我国已批准上市的基因工程药物和疫苗产品共计15种，它们是：重组人干扰素a1b、重组BFGF（外用)、重组人表皮因子（外用)、重组人干扰素α2a、重组人干扰素α2b、重组人干扰素γ、重组人白细胞介素-2、重组人G-CSF、重组人红细胞生成素、重组链激素、重组人胰岛素、重组人生长激素、重组乙肝疫苗、痢疾菌苗。另有多个品种如新型白介素-2、白介素-6、肿瘤坏死因子(TNF)等，进入临床试验阶段。现就主要品种介绍如下：
（一) 重组乙肝疫苗
1.重组乙肝表面抗原疫苗（酵母)简称重组酵母乙肝疫苗[recombinant HB-sAg vaccine(yeast)]系由重组酵母合成的乙肝表面抗原经纯化、灭活及吸附后制成。HBsAG的基本结构是P24多肽链，它是由226个氨基酸组成。以溴化氰裂解可产生5个肽段。其中80个氨基酸序列和位点已确认，与DNA序列编码的氨基酸相符合。本品电泳结果只有在分子量20-25kD之间一条主带，这条主带有HBsAg特异性，且未糖基化，不存在HBsAg中P27糖基化带。重组酵母乙肝疫苗可用于预防所有亚型的乙肝病毒感染，它与血源性乙肝疫苗具有同样的效力和保护结果，但不含任何人血清成分，故更安全，更易为人们所接受。接种对象是乙肝易感者，包括婴幼儿、儿童和因职业关系接触乙肝病毒的成年人。但主要接种对象为成年人。
2.重组乙肝表面抗原疫苗（CHO细胞)简称乙肝基因疫苗[recombinantHbsAg vaccine(CHO cell)]。乙肝病毒包膜蛋白的基因有三个密码子，共用一个终止密码。因而该基因的翻译蛋白产物有三种：（1)HBsAg的主蛋白，有266个氨基酸；（2)中等蛋白，在主蛋白的N端，另有55个氨基酸；（3)大蛋白，含389-400个氨基酸。乙肝基因疫苗主要是HBsAg的主蛋白，含266个氨基酸，电泳结果表明除有分子量为23kD和27kD两条特异性蛋白区带外，尚有三条糖蛋白区带，即GP30及其二聚体，多聚体，共五条区带，都具有活性。 乙肝基因疫苗供预防乙型肝炎之用。接种对象是乙型肝炎易感者（表面抗原阴性、转氨酶正常)，主要用于婴幼儿。
（二) 干扰素类药物
1.人干扰素a1b(human recombinant interferon a1b rHuIFN a1b)是由166个氨基酸残基组成的多肽，内含5个Cys,形成二条二硫键，Cys空位的存在易使二硫键错配，形成聚合体，聚合体的活性仅为单体的1/10。人干扰素a1b分子量理论值19392D。等电点在5-6之间有多条带，说明其等电点的不均一性。对酸十分稳定，在pH=2的溶液中亦不会失活。对各种蛋白酶十分敏感，很易失去活性。人干扰素a1b的构建质粒的PBV867系列，系从人脐血白细胞经NDV-F诱生后，提取mRNA反转录成DNA。人干扰素a1b具有广谱的抗病毒作用，目前用于治疗乙型和丙型肝炎。
2.人干扰素a2a(human recombinant interferon a2a,rHuIFNa2a)是由165个氨基酸组成的单链多肽，Cys"和Cys98、Cys29和Cys138组成二条二硫键。其中29-138之间的二硫键对干扰素生物活性更为重要。在pH=2.5的溶液中稳定，对热也稳定。对各种蛋白酶敏感。分子量理论值为19219道尔顿，等电点在5-6之间。分子中无糖。人干扰素a2a系cDNA克隆，去掉23个信号肽，为ECORI-Pstl片段，全长865bp。该产品具有很多天然的人类a干扰素制剂的特性。体外试验表明对不同人体肿瘤有抗增生作用和对裸鼠之人体肿瘤移植有抑制作用；与细胞表面的特殊受体结合后，刺激细胞产生2’，5’-寡腺苷酸合成酶和蛋白激酶等，从而抑制病毒蛋白质合成，抑制病毒核酸密码的转录和分解病毒的RNA核酸；调节机体免疫力，影响免疫中间物质的细胞膜受体表达，影响细胞毒性T细胞、自然杀伤细胞及B细胞作用，可用于治疗乙型和丙型肝炎。
3.人干扰素a2b(human recombinant interferon a2b,rHUIFNa2b)由165个氨基酸残基组成的多肽，与人干扰素a2a在结构上仅差一个氨基酸，即在第23位不是Lys而是Arg，其余结构相同，因此，性质也基本相同。本产品的构建质粒为重组质粒PVG3，系假单孢植菌PPT31转化而来。本品在临床前期用细胞培养系统及动物体内人体肿瘤异种移植之研究表明具有抗增生作用，在体外试验也表明有明显的免疫调节活性。与细胞膜上特殊受体结合后，能发挥细胞活性，诱导某些酶的作用，阻止受病毒感染细胞中病毒复制与增殖，起到抗病毒作用。因此该产品可用于治疗多发性骨髓瘤、卡波西肉瘤、恶性黑色素瘤、白细胞白血病及慢性乙型肝炎及丙型肝炎等。
4.人干扰素r(human recmbinant interferon r,rHuIFNr)有23个信号肽，由143个氨基酸组成，分子量16775D，在氨基酸水平上与干扰素a和B有99%差异，且在分子中无Cys，故无二硫键。因此本品的性质与干扰素a和B差异也很大，对酸很不稳定，对热稳定性也很差。由于结构中碱性氨基酸占多数，故其等电点偏碱性，约为pH8.6以上。天然r干扰素是一种糖蛋白，而大肠杆菌表达的r干扰素无糖基化，但仍具有生物活性。本产品选用质粒pHE6，该质粒是将人噬菌体Clts857基因和PRPC启动子及部分N蛋白基因插到PUC8上构成的。人干扰素r除有抗病毒和抑制细胞生长活性外，主要还是对免疫系统的作用，它的免疫调节功能包括激活巨噬细胞，促进各种免疫细胞的成熟与淋巴因子的分泌等。目前临床用于宫颈癌、生殖器疣、慢性肉芽肿和病毒感染及某些肿瘤。特别是近年发现其对类风湿性关节炎疗效甚佳，更扩展了其临床应用前景。
（三)白细胞介素类药物
迄今已发现17种白细胞介素，前13种的生物学活性概述如表14-1。
1.人白细胞介素-2(human recombinantinterleukin-2,rHuIL-2)是一种糖蛋白，由133个氨基酸残基组成的单股链多肽，内含一个二硫键，由于几乎含有等量的酸性氨基酸和碱性氨基酸，故其等电点在pH7左右，分子量为1500-1700D，活性集中在N-端。本品对热不稳定，对各种蛋白酶敏感，对核酸酶不敏感，在pH2-9的溶液中稳定。本产品基因cDNA克隆化是从ConA激活的Jurkat-3细胞（一种人的白细胞T细胞株，从Jurkat-FHCRC克隆而来)提取出高活性的IL-2mRNA作为模板并转录出单链cDNA，再合成双链cDNA。人白细胞介素-2的主要作用是激活免疫效应细胞产生协同效应因子，共同有效的清除肿瘤细胞和病毒或细菌感染细胞，因此可以治疗病毒性肝炎，治疗免疫功能低下所引起的疾病或免疫缺陷所引起的疾病，并通过激活NK细胞，使它们变成LAK细胞，用这种过继性免疫疗法治疗肿瘤，对黑色素瘤、肾细胞癌疗效明显，对白血病也有一定疗效。
2.新型人白细胞介素-2(125ser human recombinantinterleukin-2,125Ser rHuIL-2)该产品结构与天然的IL-2不同之处是将125位的Cys通过点突变的方法改为丝氨酸(Ser)。这样的新型IL-2性质有所改变，即因不易形成二聚体，比活性提高；对热较稳定，同时在体内的半衰期也延长了。这些性质的改变均有利于其临床应用。主要应用于（1)肿瘤，对癌性胸、腹水的控制和消除效果明显；（2)某些病毒性、细菌性疾病如乙型肝炎、麻风、结核等；（3)免疫调节，用于手术、化疗及放疗后加速机体免疫功能的恢复，对于先天和后天免疫缺陷症的治疗也有一定疗效。
表14-1 白细胞介素的生物学活性
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白细胞介素 曾用名称 产生细胞 生物学活性
1淋巴细胞活化因子 巨噬细胞纤维母细胞 激发全身抗感染防御反应，
（LAF)激活各种免疫活性细胞
2T细胞生长因子 活化T细胞促进T和B细胞的增殖和分化，
诱导和促进多种细胞毒性的活
性，抑制胶质细胞的生长
3 多功能集落刺激因子 活化T细胞 促进造血干细胞和T细胞增殖，
（Multi-CSF) 促进肥大细胞和粒细胞的增殖与分化
4 B细胞分化因子 活化T细胞 促进B和T细胞增殖，调节T和（BCGF-1)巨噬细胞功能
5 T细胞代替因子 活化T细胞 促进B细胞的生长与分化，促进（TRF) 噬酸性粒细胞的增殖分化
6 B细胞刺激因子-2 淋巴细胞，单核细胞 诱导B细胞增殖与分化，并产生
（BSF-2) 纤维母细胞Ig，支持多功能干细胞的增殖，
提高NK细胞活性，刺激造血细胞
7 淋巴细胞生成素 骨髓及胸腺基质细胞 促进B和T细胞前体增殖，促进
（LPO) 胸腺细胞的生长
8 粒细胞活化因子 单核巨噬细胞， 激活噬中性粒细胞，促进血管生成
（NAF) 血管内皮细胞
9 T细胞生长因子 活化T细胞 促进TH细胞增殖，促进造血细胞
（TCGEIII)
10 细胞因子合成抑制 B细胞 刺激肥大细胞及其祖细胞，
因子（CSIF)促进B细胞增殖
11骨髓基质细胞 刺激造血细胞，刺激浆细胞瘤增殖
12 细胞毒性淋巴细胞 B细胞诱导多种细胞素等如r干扰素，成熟因子（CLMF) 激活NK细胞和T细胞增殖
13 活化T细胞 抑制细胞素的分泌和表达，
刺激B细胞增殖和CD23表达
（四)集落刺激因子类药物
1.重组人粒细胞集落刺激因子(recombinant human granulocyte colony stimulating factor,rHG-CSF)该产品根据不同发宿主细胞，其表达产物的结构稍有差异，用CHO细胞表达的为糖基化蛋白，含有174个氨基酸与天然人G-CSF结构完全相同；用大肠杆菌表达的为非糖基化蛋白，N-端多一个蛋氨酸即由175个氨基酸组成，但与天然G-CSF有同等的生物学活性。该产品分子量理论值为18799D，糖基化G-CSF分子量为20kD左右，非糖基化的分子量应在15500-17500D的范围内。重组人粒细胞集落刺激因子有促进粒系造血干细胞增殖分化及增强成熟细胞功能的作用。临床上主要用于：（1)骨髓移植时促进中性白细胞增加；（2)癌症化疗时引起严重的中性粒细胞缺乏症；（3)骨髓发育不良引起的嗜中性白细胞缺乏症；（4)再生障碍性贫血伴随嗜中性白细胞缺乏症；（5)先天性、特发性嗜中性白细胞缺乏症。
2.重组人粒细胞巨嗜细胞集落刺激因子(recombinant human granulocyte macrophage colony stimulating factor,rHuGM-CSF)本品的cDNA有单一开放读码框架，含452个核苷酸，编码144个氨基酸，有两个潜在的N-糖基化位点(Asnx-Ser/Thr)分别定位于40-46和54-56位之间。由于天然GM-CSFN端开始6个氨基酸是Ala-Pro-Ala-Arg-Ser-Pro,恰好与cDNA推导的18-23位氨基酸相同，表明其信号肽是由17个氨基酸组成。即非糖基化的GM-CSF由127个氨基酸组成。不同来源的GM-CSF的分子量范围为14.5-35kD，它们的分子量差异是由于糖基化程度不同而造成的。但糖基化程度不同的GM-CSF生物学活性却无明显不同。等电点约为5.4。本品作为治疗造血系统异常的有效药物，临床主要用于：（1)肿瘤化疗所致的造血障碍；（2)爱滋病；（3)骨髓异常增生综合症、再生障碍性贫血；（4)骨髓移植后，加快骨髓造血的重建，并促进周围血白细胞恢复。（5)免疫增强作用。
3.重组人多潜能细胞集落刺激因子(human recombinant multipotential colony stimulatingfactor,rHumulti-CSF)根据cDNA序列，人多潜能细胞集落刺激因子有152个氨基酸，其中19个为信号肽，实际上由133个氨基酸组成。结构中有两个N-糖基化位点，但有无糖基并不影响其生物学活性。本品分子量为15.1kD，等电点7.27，含两个半胱氨酸，构成一个二硫键。对热不稳定，对各种变性剂（SDS，盐酸胍、尿素)有一定的抵抗力。本品为多功能细胞因子，可刺激造血干细胞的分化，增强某些免疫细胞的分化。临床用于治疗骨髓衰竭、再生障碍贫血、骨髓异常增殖综合症（MDS)等病人的白细胞减少症，也用于治疗放、化疗所致的白细胞减少症和血小板减少性紫瘢等。
（五)促红细胞生成素(humanrecombinant Erythropoietin, rHuEPO)是含唾液酸的酸性蛋白，由165个氨基酸组成，结构中有四个半胱氨酸形成两条二硫键，分子量为30.4kD，其成分有约60%蛋白质（重量)及40%为碳水化合物。对热稳定，耐有机溶剂，等电点为4.5，pH3.5-10活性稳定，对蛋白水解酶、烷基化及碘化作用明感。本品的生产是用EPOpoly(A)加mRNA以上肾癌作模板从Escherichia Coli中克隆了人EPO的cDNA，从人基因组DNA噬菌体人库中分离了基因组EPO克隆。促红细胞生成素的主要作用是：（1)促进红系细胞生长和分化，生成增多，促进红系池的扩大；（2)促进红母细胞成熟；（3)抗氧化稳定红细胞膜，提高红细胞膜抗氧化酶功能等。临床主要用于：（1)肾功能衰竭所致的贫血；（2)癌性贫血；（3)结缔组织病贫血；（4)骨髓增生异常综合症贫血。
（六)人生长激素 重组人生长激素(recombinant human growth factor,rHGH)是人脑垂体前叶分泌的一种非糖基化蛋白质激素，含有191个氨基酸其中有四个半胱氨酸，形成二对二硫键。分子量21.5kD，等电点5.2。重组人生长激素是将人脑垂体分泌的人生长激素191肽编码基因，先用化学合成方法合成相应的DNA片段，并将合成的基因片段用分子克隆技术分别进行扩增、克隆，构建完整的HGH基因。大肠杆菌表达的人生长激素N端多了一个甲硫氨酸，形成192个氨基酸残基，但不影响其生物学活性。本品能促进骨髓、内脏和全身生长，促进蛋白质合成，影响脂肪和矿物质代谢。在人体生长发育中起着关键性作用。临床主要用于治疗儿童自发性垂体性侏儒症，还可用于治疗烧伤、骨折、创伤、出血性溃疡、特纳综合症、组织坏死、肌肉萎缩症、骨质疏松和肥胖症等疾病。
（七)人表皮生长因子 重组人表皮生长因子(recombinant humanepidermal growth factor,rHEGF)是由53个氨基酸残基组成的多肽，不带糖基，N端为天东酰胺，C端为精氨酸，内含三对二硫键，分子量约为6.2kD，等电点为4.7。易被蛋白酶水解而使生物活性丧失，本品全基因片段由6个合成片段组成，共159个碱基对。重组人表皮生长因子可刺激表皮和内皮细胞、成纤维细胞和毛细血管生长，因而能促进烧伤、创伤及外科伤口的愈合，加速移植的表皮生长。也可促使角膜上皮细胞、实质细胞生长，因而在外伤性角膜糜烂、角膜溃疡、角膜损伤、化学试剂灼伤角膜的治疗上取得显著效果，并可加速移植的角膜生长。本品还有抑制胃酸分泌的功能，可促进胃、十二指肠溃疡愈合。
（八)组织纤溶酶原激活剂 组织纤溶酶原激活剂(recombinant human tissue plasminogen activator,rHutPA)属丝氨酸蛋白酶，其活性易被抑制，分子量约为68kD，由二硫键相连的两条多肽链组成，A链（重链，分子量约为3.6kD)含有287个氨基酸；B链（轻链分子量约为3.2kD)由253个氨基酸组成。本品必须糖基化才有生物学活性，故要用真核细胞表达，如CHO细胞等。本品的等电点在7.8-8.6之间，其最大组分在8.2，在pH5.0-8.0时较为稳定，最适宜的pH为7.4，在枸橼酸抗凝血浆中不稳定。本品的显著特点是对纤维蛋白具有高度亲和力，主要是通过活化纤溶酶原，使纤溶酶原转变为纤溶酶，降解纤维蛋白使血块水解，血栓栓塞的血管重新通畅。故用来治疗急性心肌梗死、异体肾移植后排斥反应、肾病综合症下腔静脉血栓形成等疾病。
三、基因工程药物的发展趋势
1．利用应用基础研究的成果开发新的基因工程药物
例如通过克隆人、动物和植物的新基因，并阐明其功能，特别是克隆与人类疾病有关的基因，从而寻找与之相关的蛋白质从而引导新药的开发；通过基因工程技术克隆人的受体尤其是受体亚型、通道蛋白或应用转基因动物建立人类疾病新的动物实验模型，供筛选新的基因工程药物使用；利用人类基因组计划研究的成果剖析疾病的基因分布，找到相关作用靶，设计新的有效基因工程药物与之作用等；利用抗体工程研制新的基因工程药物。
2．利用蛋白质工程改造现有基因工程药品，创制新的产品
鉴于大分子蛋白质在临床上的应用受到限制，而且其生物活性并非整个大分子所必需。故可以通过蛋白质工程技术，改为利用这些天然蛋白质的较小活性片段，即所谓“多肽提取”或“多肽结构域”合成，又叫“小分子结构药物设计”。这类药物能口服，有利于由皮肤、粘膜给药，其制造成本也更低。这种设计思想也可应用于多糖、核酸类药物和模拟酶的有关研究。此外，以天然存在的生物药物为先导化合物，通过对其结构与功能关系的认识，采用蛋白质分子设计技术，结合计算机技术合成新的蛋白质。应用蛋白质工程可以获得多种自然界不存在的新型基因工程药物。蛋白质工程技术的应用将把基因工程药物的研究提高到新的水平。基因工程、蛋白质工程同电子学相结合，生物传感器以及生物芯片的研制与应用将开辟基因工程药物研究的新领域。
3．利用转基因动、植物技术生产基因工程药品和基因治疗
在基因工程药物的研究和生产方式上，利用转基因动、植物生产的基因工程药物已进入或既将进入实用化阶段，是今后的一个重要发展方向。以高等动物或植物作为目的基因的受体培育出的转基因动物和转基因植物作为生物反应器生产基因工程药物的优点是不干扰动、植物的正常代谢，产量高，产品纯化容易、基因表达可以精确控制等。
基因工程药物今后主要发展领域仍然是：
1．生理活性物质
主要是活性蛋白及多肽类药物，除了上述已上市的品种外，即将上市和仍然在开发、研究的品种还有许多种。
2．基因工程疫苗
尽管新型疫苗的开发有多种途径，但开发热点仍然是基因重组亚单位疫苗和重组牛痘病多价疫苗。基因重组乙肝亚单位疫苗的研制成功，是开发新型疫苗的一个重要里程碑，今后将有多种基因工程疫苗投放市场或进入临床试验。核酸疫苗包括DNA疫苗和RNA疫苗的研究将是另一个重要研究方向，核酸疫苗具有能在宿主细胞中表达，激发免疫应答，从而既具有重组亚单位疫苗的安全性，又具有减毒活疫苗诱导全面免疫应答的高效力并且对变异迅速的病源微生物提供交叉防御等特点。目前重点研究的DNA疫苗有，流感DNA疫苗、艾滋病DNA疫苗、狂犬病DNA疫苗、结核病DNA疫苗及疟疾DNA疫苗等；
3．单克隆抗体及诊断试剂；
4．导向药物，包括抗肿瘤药物与单抗的偶合物，免疫毒素与单抗的偶合物；
5．抗生素
重点是应用DNA重组技术与酶工程技术大量生产6-APA，T-ADCA和半合成抗生素、并采用基因工程技术构建抗生素高产菌株；
6．应用基因工程技术与酶工程技术生产氨基酸和维生素等。
