第二十一章  钙通道阻滞药

教研室：药理学教研室  教师姓名：庹勤慧

第一节  钙离子和钙通道

一、钙离子的生理意义

二、钙通道的类型

根据激活方式的不同分为两类。

（一)受体调控的钙通道（ROC)

（二)电压依赖的钙通道（VDC) L、N、T、P、Q、R6种亚型

三、钙通道的状态

钙通道有三种功能状态即静息态、失活态、开放态；各状态钙通道对药物敏感性不同。如维拉帕米作用于开放态，地尔硫卓作用于失活态，硝苯地平作用于静息态。

四、钙通道阻滞药的作用方式

1.作用于钙通道的不同状态；

2.具有频率依赖性； 3.受体间的相互影响；

五、钙通道阻滞药的分类

（一)选择性钙拮抗药

1．苯烷胺类：维拉帕米（verapamil)，加洛帕米，噻帕米等。

2．二氢吡啶类：硝苯地平（nifedipine)，氨氯地平，尼莫地平等。

3．苯硫卓类：地尔硫卓(diltiazem)等。

（二)非选择性钙拮抗药

4．二苯哌嗪类；桂利嗪、氟桂利嗪等。

5．普尼拉明类：普尼拉明等。

6．其他类：哌克西林等。

第二节  钙通道阻滞药的药理作用及临床应用

一、药理作用

（一)对心肌的作用

1．负性肌力作用 钙通道阻滞药阻滞Ca²⁺内流，降低胞浆内Ca²⁺浓度，故心肌收缩力相应减弱而呈负性肌力作用。由于对动作电位0相没有影响，虽然影响2相坪台，但对整个复极过程无明显影响，即在未明显影响兴奋过程（电活动)的情况下已经抑制了心肌收缩力（机械活动)，称为兴奋-收缩脱偶联。心肌收缩力减弱时，心脏功能降低，心肌耗氧会相应减少。由于扩血管降压而导致的后负荷降低，也会显著降低心脏的氧耗。

2．负性频率和负性传导作用  Ca²⁺内流除构成心肌反应细胞动作电位的坪台相外，也为窦房结和房室结等慢反应细胞的动作电位形成所必需。慢反应细胞的0相除极和4相自动去极主要是由Ca²⁺内流所产生的，故对钙通道阻滞剂敏感。因而可降低窦房结的自律性，减慢心率，同时减慢房室结的传导速度，延长有效不应期，从而消除折返激动，故用于治疗阵发性室上性心动过速。二氢吡啶类药物在整体用药时，不表现负性频率和负性传导作用。

3．对缺血心肌的保护作用  钙通道阻滞药能阻滞Ca²⁺内流，阻止钙超负荷，减少ATP的分解，降低异常代谢物质（包括自由基)在细胞内的堆积，因此对缺血心肌有保护作用。动物实验证明本类药物能缩小心肌梗死的范围并减少梗死时血中酶含量的变化。对心肌缺血再灌流时出现的心律失常，钙通道阻滞剂也有某种程度的预防作用。钙通道阻滞剂对心肌缺血的保护作用除以上原因外，还与它们能减少心肌作功、降低氧耗、扩张冠脉增加缺血区供血及抗血小板聚集等有关。

（二)对血管的作用  钙通道阻滞药通过其阻滞细胞膜上的慢通道而减少Ca²⁺内流，因而能促使血管平滑肌舒张，对动脉平滑肌的舒张作用尤其明显，使外周阻力降低，降压作用明显。本类药物对大小冠脉均有扩张作用，并改善侧支循环，其增加冠脉流量的作用以双氢吡啶类最强。尤其当冠脉处于收缩状态时，这种舒张作用更为明显。所以其对以冠脉痉挛为主的变异型心绞痛效果尤其良好。由于本类药物在降低冠脉阻力的同时，还能减轻心脏的后负荷，及减少心脏做功，从而改善了心肌对氧的供求关系，故对其它类型的心绞痛也有效。

本类药物也舒张脑、肾、肠系膜及肢体血管，用于治疗脑血管和周围血管痉挛性疾病。对静脉的作用小于对动脉的作用，故一般不增加静脉容量。

（三)对其他平滑肌的作用  钙通道阻滞药可明显松弛支气管，较大剂量也能松弛胃肠、子宫、输尿管等平滑肌。对支气管还能减少组胺释放和LTD₄的合成，减少支气管粘液的分泌，故防治哮喘有效。

（四)改善组织血流的作用  

1．抑制血小板聚集   钙通道阻滞药可影响第一时相的可逆性聚集和第二时相的不可逆性聚集而抑制血小板的聚集。

2．增加红细胞的变形能力，降低血液粘滞度

（五)其他作用

1． 抗动脉粥样硬化作用

钙通道阻滞药通过如下环节抗地脉粥样硬化☺减少细胞内Ca²⁺超载；☺ 抑制平滑肌细胞基因表达；☺ 抑制平滑肌细胞迁移和增殖；☺抑制HMG-CoA还原酶，增加LDL受体，降低胆固醇水平；☺抑制细胞外基质形成

2．抑制内分泌腺的作用

二、体内过程

口服后，它们在胃肠道的吸收很快而完全，且首关消除明显，生物利用度较低，血浆蛋白结合率均高。主要由肝代谢，代谢产物经肾排泄。

四、临床应用

（一)心血管系统疾病

1、高血压 钙拮抗药通过减少细胞内钙离子含量而松弛血管平滑肌，进而降低血压。钙拮抗药品种繁杂，结构各异。从化学结构上可将其分为二氢吡啶类和非二氢吡啶类。前者对血管平滑肌具有选择性，较少影响心脏，作为抗高血压药常用的有硝苯地平、尼群地平和尼卡地平等。可用于轻、中、重度高血压及高血压危象的治疗，尤其适用于高血压合并冠心病、心肌缺血、外周血管病、哮喘及慢性阻塞性肺疾患者。对严重高血压可合用血管紧张素转化酶抑制药。

2、心绞痛

（1)稳定型心绞痛

（2)不稳定型心绞痛

（3)变异型心绞痛：钙通道阻滞药直接缓解冠脉痉挛，同时改善血液流变学，降低心肌耗氧，是治疗的首选药。

3．心律失常  钙拮抗药ver、dil治疗阵发性室上性心动过速及后除极、触发活动所致的心律失常有良好效果；还可治疗房颤和房扑，有效地拮抗洋地黄所致的心律失常，或由于冠状动脉痉挛所致的室性心动过速和室颤。Nif具有反射性加速心率的作用，因此不用于治疗心律失常。

4．肥厚性心肌病  ver及氨氯地平可逆转左室肥厚，明显减轻左室重量。

5．慢性心功能不全  长效钙拮抗药氨氯地平治疗CHF已取得较好的效果。

（二)脑血管疾病  尼莫地平、氟桂嗪等可预防和治疗蛛网膜下腔出血所致的脑血管痉挛，减少神经后遗症及病死率，治疗短暂性脑缺血、脑栓塞及脑血管痉挛等。

（三)其他 雷诺病时由寒冷及情绪激动引起的血管痉挛可被钙拮抗药所解除，常用硝苯地平、尼莫地平。此外，对支气管哮喘、急性胃肠痉挛性腹痛、早产、痛经等也有效。其他还有一些潜在的临床应用，如动脉粥样硬化、食管贲门失弛缓症、偏头痛、间歇性跛行、脑卒中、勃起障碍、醛固酮增高、尿失禁、慢性阻塞性肺疾患、癫痫、耳鸣、眩晕等。

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小  结

1.   了解钙通道阻滞药的分类及代表药物；

2.熟悉钙通道阻滞药的药理作用和用途；

复习思考题

1. 简述钙通道的三种功能状态及钙拮抗药对其作用。

2. 试述钙通道的类型和钙拮抗药分类？

3. 哪一种药对脑血管有选择性扩张作用？

4. 钙拮抗药对心绞痛和心律失常的作用特点如何？

课后分析（学生反映、经验教训、改进措施)：

第二十二章  抗心律失常药

教研室：药理学教研室  教师姓名：庹勤慧

第一节 心律失常的电生理学基础

心律失常是心动频率和节律的异常。可分为两类，即缓慢型：包括心动过缓，传导阻滞等。用阿托品或异丙肾上腺素治疗。过速型：包括房性早搏、房性心动过速、心房颤动、心房扑动、阵发性室上性心动过速、室性早搏、室性心动过速及室性颤动等，本章重点讨论的是快速心律失常的药物。心律失常发生的原因可由冲动形成障碍及冲动传导障碍或二者兼有所引起。

一 正常心肌电生理

1.动作电位时程

正常心肌在静息时，膜内负于外约为一90mV，处于极化状态。心肌细胞兴奋时，形成动作电位（AP)。分为5个时相：

0相：快速除极相，是钠离子内流所致；

1相：快速复极相，由钾短暂外流所致；

2相：平台期，又称缓慢复极相，由钙及少量钠内流及钾外流所致；

3相：快速复极末期，由钾外流所致；

4相：静息期。

4相，非自律细胞的膜电位维持在静息水平，而自律细胞则为自发性舒张期除极 ；慢反应细胞4相是一种钙内流的去极化电流，快反应细胞4相是一种钠内流的去极化电流。

2. 心肌细胞电生理特性

（1)自律性：4相自动去极化。

（2)传导性：a膜电位水平b 0相去极速率

（3)有效不应期（ERP)数值大，心肌不起反应的时间延长不易发生快速型心律失常

二、心律失常发生的电生理学机制

1. 冲动形成障碍

（1)自律性异常：是引起心律失常的主要原因之一，正常时，心肌受自律性较高的窦房结起搏细胞启动全心活动。自律细胞4相自发性除极速率加快或最大舒张电位变小或阈电位变大均可使冲动形成增多而引起快速性心律失常。

（2)后除极和触发活动：是引起心律失常的一个重要因素，后除极是在一个动作电位中继0相除极后所发生的除极，其频率较快，振幅较小，呈振荡性波动，膜电位不稳定，容易引起异常波动发生，易引起触发活动。根据后除极发生的时间不同，可将其分为早后除极（ EAD)和晚后除极（DAD)。EAD发生在完全复极之前的2相或3相中，主要由Ca²⁺  内流增多所引起；因膜电位不稳定而产生振荡。DAD是发生在动作电位完全或接近完全复极时的一种短暂的振荡性除极，系Ca²⁺过多而诱发Na⁺短暂内流、洋地黄中毒等原因所致。

2. 冲动传导障碍

（1)单纯性传导障碍：包括传导减慢，传导阻滞及单向传导阻滞。

（2)折返激动：指一个冲动沿着曲线的环形通路返回到其起源的部位，并可再次激动而继续向前传播的现象。是引起心律失常的重要原因之一。如单次折返在心电图上表示早搏，连续发生者可引起阵发性室上性或室性心动过速。如单个微折返同时发生，则可引起心房或心室的扑动和颤动。产生折返激动必须具备几个条件：一是解剖上或功能上具有的环形通路，通路的长度大于冲动的“波长”；二是单向阻滞，有折返通路的存在；三是传导速度减慢，使原己兴奋的心肌的不应期巳过。

第二节抗心律失常药的基本作用机制和分类

一 抗心律失常药物的基本作用机制

（一)降低自律性：通过增加最大舒张电位，或减慢4相自动除极速率，或上移阈电位等。

（二)减少后除极与触发活动：1、减少早后除极；2、减少晚后除极。

（三)改变膜反应性而改变传导性，终止或取消折返激动。

1、增强膜反应性加快传导，取消单向传导阻滞，终止折返激动。

2、降低膜反应性减慢传导，变单向阻滞为双向阻滞而终止折返激动。

（四)延长不应期终止及防止折返的发生，影响不应期的三种情况。

1、延长APD、ERP，而以延长ERP更为显著，为绝对延长ERP。

2、缩短APD、ERP而以缩短APD更为显著，为相对延长ERP。

3、使相邻细胞不均一的ERP趋向均一化。

二、抗心律失常药的分类 五类

I类药：钠通道阻滞药，根据阻钠通道情况又分为I_A、I_B、I_C类。

I_A类 适度阻钠，代表药有奎尼丁、普鲁卡因胺

I_B类 轻度阻钠，代表药有利多卡因、苯妥英钠。

I_C类 重度阻钠，代表药有氟卡尼、普罗帕酮。

II类药：β-肾上腺素受体阻断药。代表药为普萘洛尔

III类药：延长动作电位时程药。代表药为胺碘酮

IV类药：钙拮抗药。代表药为维拉帕米

V其他类药：腺苷。

 第三节 常用抗心律失常药

一、I类药—钠通道阻滞药   中度阻钠内流

（一)I_A类药

奎尼丁(quinidine)

[药理作用]抑制心肌细胞膜上Na⁺、K⁺通道。

1、降低自律性－减少异位起搏细胞4相Na⁺内流；

2、减慢传导－抑制O相Na⁺内流；

3、延长有效不应期－抑制K⁺外流。

4、其他：抗M胆碱受体、阻断α受体、大量抑制心脏和抑制Ca²⁺。

[体内过程]

口服吸收快、安全、生物利用度80%，心肌中药物浓度为血浆的10倍，与血浆结合率为80%，10-20%原形肾排出。

[临床应用] 广谱抗心律失常药

1、房颤、房扑复律治疗。

2、转复和预防室上性、室性心动过速。

3、频发性室上性和室性早搏。

[不良反应] 多、安全范围窄

1、金鸡纳反应：表现消化系统症状和神经系统症状。

2、心血管方面反应：低血压、传导阻滞等。

3、奎尼丁晕厥（syncopy)：突然出现意识丧失，伴有惊厥，出现阵发性室性心动过速、室颤、心脏停搏；原因：尖端扭转型室性心动过速（torsadesde pointes,Tdp)；抢救：静滴异丙肾上腺素或注射阿托品；静脉补钾、补镁；电复率治疗；应用原则：在有抢救条件的医院；有经验的医师；征得病人同意；

（二)I_B类药物  轻度阻钠

利多卡因(lidocaine)

[药理作用] 选择性作用于希－浦氏纤维，抑制Na⁺内流，促进K⁺外流。

1、在极低浓度时能减慢浦肯野纤维自律性，提高心室致颤阈。

2、治疗量时对浦肯野纤维传导无明显影响：（1)在心肌缺血时传导明显减慢；（2)血K⁺降低时，促进K⁺外流，引起超极化，可加速传导。

3、大剂量时则减慢传导，甚至出现完全传导阻滞。

4、相对延长有效不应期：有利消除折返激动，促进3相K⁺外流。

[临床应用] 只用于室性心律失常，是安全有效的药物。

1、首选于急性心肌梗死患者的室性早搏、室性心动过速及心室颤动。

2、器质性心脏病引起的室性心律失常，如洋地黄中毒、外科手术，特别是危急病例者。

[体内过程]

1、首关消除明显，不宜口服。

2、T_1/2 2h。

[不良反应] 较轻

（1)神经系统反应，如头昏、兴奋、激动、嗜睡、语言与吞咽障碍、视力模糊、肌肉抽动等。

（2)心血管反应，心率减慢，窦性停搏，房室传导阻滞，血压下降；惊厥、心脏骤停。

（3)II、III度房室传导阻滞病人禁用

苯妥英钠(phenytoinsodium)

[特点及应用]

1、作用、用途、不良反应似利多卡因，但不抑制传导。

2、能与强心苷竞争Na⁺-K⁺-ATP酶，抑制强心苷中毒所致的晚后除极及触发活动。

3、主用于强心苷中毒所致的室性心律失常和伴有房室传导阻滞的室上性心动过速及其他原因引起的室性心律失常。

美西律(mexiletine)

[特点及应用]

作用、用途均与利多卡因相似，可口服、作用持久、安全范围窄，不首选。

（三)I_C类：氟卡尼、恩卡尼、劳卡尼，重度阻钠，明显抑制传导，对复极影响小。降低浦肯野纤维自律性，延长ERP。由于病死率高，一般不用，只用于危及生命的室性心动过速。

普罗帕酮（propafenone,心律平)

[特点及应用]

1、能降低浦肯野纤维及心室肌自律性，传导减慢，延长ERP和APD。还阻断β受体和阻滞Ca⁺⁺通道。

2、用于室上性及室性早搏、心动过速及预激综合征等。

3、心血管反应严重：可致心律失常，如传导阻滞，窦房结功能障碍，加重心衰等。

二、II类药—β肾上腺素受体阻断药

普萘洛尔（propranolol,心得安)

[药理作用]

1.降低窦房结、心房、浦肯野纤维的自律性，运动及情绪激动时作用更明显；降低儿茶酚胺所致的晚后除极从而防止触发活动；

2.高浓度有膜稳定作用，减慢房室结及浦肯野纤维传导速度；

3.延长有效不应期

【临床应用】室上性心律失常

1.交感兴奋、甲亢、嗜铬细胞瘤引起的代谢过高所致心动过速效好；

2.房扑、房颤及阵发性室上性心动过速，与强心苷、钙拮抗剂合用；

3.  心肌梗死、梗阻性肥厚型心肌病。

【不良反应及药物相互作用】见第11章

美托洛尔(metoprolol)

[特点及应用]

1、选择性β₁受体阻断药，作用似普萘洛尔较弱对儿茶酚胺诱发的室性、室上性心律失常疗效较好。

2、主用于治疗高血压、心绞痛、心肌梗死等引起的严重心律失常。

艾司洛尔(esmolol)

为短效β受体阻断药，主用于室上性心律失常，可减慢心房纤颤和心房扑动的心室率，减少心肌耗氧量，缩小心肌梗死面积。

三、III类药—选择性延长复极的药物

胺碘酮（amiodarone,乙胺碘呋酮)

广谱、安全、有效、持久。

[药理作用] 阻滞Na⁺、K⁺通道。阻断α、β受体及T₃、T₄与其受体结合。

1、降低窦房节和浦氏纤维的自律性。抑制Na⁺、K⁺通道，阻断β有关。

2、减慢房室结和浦氏纤维的传导速度。心室>心房作用。

3、延长心房肌和浦氏纤维的APD和ERP，与抑制K⁺、对抗T₃、T₄与受体结合有关。

4、松弛血管平滑肌、扩张冠状A、降低外周阻力、降低心肌耗氧量，保护缺血心肌。

[临床应用]各种室上性及室性心律失常均有很好疗效。

[体内过程]口服给药作用慢而持久，服药一周后才出现作用；有明显个体差异。

[不良反应]与剂量、给药时间成正比。

1、过量主要是心动过缓，也有尖端扭转型室性心动过速、室颤。

2、长期用角膜微粒沉淀，面部色素沉着，严重而又罕见为肺间质纤维化改变。

3、对碘过敏不用，久用应检查甲状腺功能，测T₃、T₄血浓度。

索他洛尔(sotalol)

[特点及应用]

1、为选择性阻断钾通道药，非选择阻断β受体。

2、延长APD、ERP对传导无影响。

3、用于各种心律失常。

4、不良反应发生率较低，也可引起尖端扭转型心动过速及其他心血管反应症状。

三、IV类药—钙拮抗药（窄谱)：

主用于室上性心动过速。常用维拉帕米(verapamil)、地尔硫卓(diltiazem)

[药理作用]阻断Ca²⁺通道

1、降低自律性－抑制慢反应细胞，4相舒张期除极速率。

2、减慢传导－抑制动作电位0相最大上升速率和振幅。

3、延长ERP，消除折返。

4、阻断α受体及扩张冠状动脉及外周血管，减轻心脏负荷、耗氧↓。

[临床应用]

1、iv治疗阵发性室上性心动过速，效果极佳、首选。

2、房颤、房扑可减慢心室率有良效。

3、房性心动过速。

[不良反应]

iv快，引起心动过缓，传导阻滞，血压下降等。

五、其他类药

腺苷(adenosine)

[特点及应用]

1、腺苷激活腺苷受体→激活与G蛋白偶联的K⁺通道；K⁺外流↑→细胞超极化→自律性降低。

2、cAMP↑，不应期延长，传导减慢，抑制早后、晚后除极。

3、扩张血管，抑制缺血区Ca²⁺内流，增加能量产生。

4、用于阵发性室上性心动过速。（含尖端扭转性心速)。

六、抗心律失常药用药原则

1.先单独用药，然后联合用药；

2.以最小剂量获得满意的临床效果；

3.先考虑降低其致命的危险性，再考虑尽量消除症状；

4.充分注意药物的不良反应，特别是致心律失常作用。

七、快速型心律失常的药物选用

（一)窦性心动过速：β^-R阻断药，也可用维拉帕米。

（二)心房纤颤，心房扑动

1、转为窦性心律用：奎尼丁（先用强心苷)或与β受体阻断药合用。

2、预防复发：单用胺碘酮。

3、控制心频率用强心苷或加用维拉帕米或β^-R阻断药。

（三)室性早搏：首选β^-R阻断药、维拉帕米、胺碘酮、次选奎尼丁。

（四)阵发性室上性心动过速：兴奋迷走神经，维拉帕米，普萘洛尔，胺碘酮。

（五)室性早搏；首选普鲁卡因胺，美西律，妥卡尼，急性心肌梗死引起用利多卡因，强心苷中毒用苯妥英钠。

（六)阵发性室性心动过速；利多卡因，普鲁卡因胺，美西律。

（七)心室纤颤：利多卡因、普鲁卡因胺。

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小  结

1． 抗心律失常药物对心肌电生理的共同作用。

2．快速型心律失常的药物选用。

复习思考题

1、奎尼丁的电生理作用是什么？奎尼丁晕厥如何抢救？

2、治疗强心苷中毒所致快速型心律失常的最佳药物是什么？急性心肌梗死引起的室性心律失常的首选药物是什么？阵发性室上性心动过速的最好药物是什么？

3、折返激动与心律失常的关系如何？

4、抗心律失常药分为哪几类？各类包括哪些药物？

5、抗心律失常药物共同的作用是什么？

课后分析（学生反映、经验教训、改进措施)：

第二十四章  利尿药和脱水药

教研室：药理学教研室  教师姓名：庹勤慧

第一节  利尿药

一、 利尿药作用的生理学基础

肾小管的重吸收是影响终尿量的主要因素。目前常用的利尿药就是直接作用于肾小管，减少它对水和电解质的重吸收而发挥利尿作用的。与利尿药作用关系最密切的是NaHCO₃、NaC1的重吸收。

图24-1  肾小管转运系统及利尿药和脱水药的作用部位。

① 乙酰唑胺  ②袢利尿药  ③噻嗪类  ④醛固酮拮抗药

 （一)近曲小管  原尿中约85％NaHCO₃、40％NaC1通过近曲小管特定的转运系统被重吸收，60％的水被动重吸收以维持近曲小管液体渗透压的稳定。此为再吸收的主要部位，一些药物虽然可抑制近曲小管的再吸收，但近曲小管本身及以下各段均可出现代偿性再吸收增多的现象，不会产生明显的利尿作用。故目前尚无高效的作用于近曲小管的药物。碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺是目前唯一作用于近曲小管的利尿药，但由于利尿作用弱，且易导致代谢性酸中毒，现已少用。

 （二)髓袢升支粗段髓质和皮质部  该段功能与利尿作用关系密切。原尿中30%-35%的Na⁺依赖于管腔膜侧存在的K⁺-Na⁺-2Cl^－ 共同转运系统被再吸收，对水却没有通透性。因此，当原尿流经该段时，渗透压逐渐降低，此为肾对尿的稀释功能。而转运到髓质间液的NaCl在逆流倍增作用下，与尿素一起共同形成髓质高渗区。当尿液流经集合管时,在抗利尿激素的调节下,大量的水被重吸收,使尿液浓缩,这是肾脏对尿液的稀释功能。同时，在细胞内蓄积的K⁺扩散返回管腔，形成K⁺的再循环，造成管腔内正电位，驱动Mg²⁺和Ca²⁺的重吸收。因此，高效利尿药可抑制该部位对NaCl的再吸收，一方面降低肾脏的稀释功能，另一方面由于髓质高渗区无法维持而降低了肾脏的浓缩功能，引起强大的利尿效应。在增加NaCl的排出的同时，也增加Ca²⁺、Mg²⁺的排出。而中效利尿药只抑制髓袢升支粗段皮质部对NaCl的再吸收，只降低肾脏的稀释功能，而不影响肾脏的浓缩功能，产生中度的利尿效应。

  （三) 远曲小管 滤液中约10%的NaCl在远曲小管被重吸收，主要通过Na⁺-Cl^- 共同转运子（Na⁺-Cl^- cotransporter )。与升支粗段一样远曲小管相对不通透水，NaCl的重吸收进一步稀释了小管液。 噻嗪类利尿药通过阻断Na⁺-Cl^-共同转运子而产生作用。另外，Ca²⁺通过顶质膜上的Ca²⁺通道和基侧质膜上的Na⁺-Ca²⁺ 交换子（Na⁺-Ca²⁺ exchanger)而被重吸收，甲状旁腺激素（parathyroid hormone, PTH)可以调节这个过程。

（四)集合管 集合管重吸收原尿中2％～5％的NaCl，重吸收的机制与其他节段不同。主细胞顶质膜通过分离的通道转运Na⁺和排出K⁺，进入主细胞内的Na⁺通过基侧质膜的Na⁺-K⁺-ATPase转运进入血液循环。由于Na⁺进入细胞的驱动力超过K⁺的分泌，因而Na⁺的重吸收要超过K⁺的分泌，可产生显著的管腔负电位。该负电位驱动Cl^-通过旁细胞途径吸收入血。作用于集合管上游的利尿药如果增加Na⁺的排出，则将促进集合管K⁺的分泌。螺内酯、氨苯蝶啶等作用于该部位，对抗醛固酮的作用，排Na⁺留K⁺而致利尿，又称留钾利尿药。

二、常用的利尿药

（一)高效利尿药

呋塞米（furosemide, 速尿)，依他尼酸（etacrynic acid,利尿酸)， 布美他尼(bumetanide)

[作用部位] 髓袢升支粗段髓质部和皮质部

[作用机制]特异性的与Cl^－竞争K⁺-Na⁺-2Cl^－ 共同转运系统的Cl^－结合位点，抑制NaCl的重吸收，产生强大的利尿效应。

[药理作用] 1.利尿  尿量增加，Cl^－、K⁺ 、Na⁺、Mg²⁺、Ca²⁺排泄增加。

2.扩张肾血管，增加肾血流量。

3.扩张小动脉，减轻心脏负荷和肺水肿。

[体内过程] 口服、静脉给药均可。主要经近曲小管有机酸分泌机制分泌，随尿以原形排泄。约1/3随胆汁排出，反复给药不易在体内蓄积。吲哚美辛和丙磺舒可竞争有机酸分泌机制，减弱其利尿作用。

[临床应用] 1.严重水肿，经其他治疗无效时，可选用高效利尿药。

2.急性肺水肿合并脑水肿首选高效利尿药

⑴　利尿 → 血容量减少 → 回心血量减少→ 心脏前负荷降低。

⑵　扩张小动脉 → 心脏后负荷降低。

⑶　扩张肺血管 → 肺渗出减少 → 肺淤血减轻。

3.急慢性肾功能衰竭

4.高钙血症  促进Ca²⁺排泄。

5.某些药物或毒物中毒  如水杨酸类、溴化物等，可加速它们从尿中的排泄。

1.  [不良反应]1.水、电解质紊乱  如低血钾、低血钠等，常为过度利尿引起。故心衰病人应用强心苷时以及易发生肝昏迷患者，在合并应用高效利尿药时，要特别注意补钾。

2.  耳毒性  可能与药物引起内耳淋巴液电解质成分改变而损伤耳蜗管基底膜毛细胞有关，呈剂量依赖性。应避免和其他具有耳毒性的药物合用。依他尼酸最甚，故少用。布美他尼的耳毒性最小，对听力有缺陷及急性肾衰者宜选用。

3.  高尿酸血症 与尿酸竞争有机酸分泌机制，使尿酸排泄减少。

4.胃肠道反应。

（二)中效利尿药：氢氯噻嗪（hydrochlorothiazide)，

氯噻酮（chlortaliton, 氯酞酮)

[作用部位]远曲小管近端。

[作用机制] 同速尿。

[药理作用]

 1.利尿  尿量增加，Cl^－、K⁺ 、Na⁺排泄增加，但Ca²⁺排泄减少，因可提高促进远曲小管PTH调节的Ca²⁺重吸收过程，而减少尿Ca²⁺含量，减少Ca²⁺在管腔中的沉积。故可治疗特发性高尿钙症伴尿结石。

2.抗尿崩症

⑴抑制PDE→ 细胞内cAMP增加→ 远曲小管对水的通透性增加。　

⑵排出增加→ 血浆晶体渗透压降低→ 口渴感减轻→ 饮水减少→ 尿量减少

故氢氯噻嗪的抗尿崩症作用是在用药两天排除大量NaCl后开始出现。

 3.降压作用  详见26章

[体内过程] 同速尿

[临床应用] 1.水肿  为轻度心性水肿的首选药。

2.高血压 

3.尿崩症、特发性高尿钙症伴尿结石等。

[不良反应] 1.水、电解质紊乱。 

2.潴留现象  高钙血症、高尿酸血症等，痛风者慎用。

3.代谢变化  可导致高血糖、高脂血症。可使糖尿病病人以及糖耐量中度异常的病人血糖升高，可能是因其抑制了胰岛素的分泌以及减少组织利用葡萄糖。纠正低血钾后可部分翻转高血糖效应。本类药物可使血清胆固醇增加5％～15%，并增加低密度脂蛋白。糖尿病、高脂血症患者慎用。

4. 过敏反应  本类药物为磺胺类药物，与磺胺类有交叉过敏反应。

常用的中效能利尿药剂量和药理特性比较

（三)低效利尿药：螺内酯(spironolactone，安体舒通)，氨苯蝶啶（triamterene,三氨蝶啶)，阿米洛利（amiloride)

[作用部位] 远曲小管及集合管。

[作用机制]螺内酯：竞争性醛固酮拮抗剂，竞争醛固酮受体，抑制Na⁺-K⁺交换，保K⁺ 排Na⁺利尿。其利尿作用和体内醛固酮的浓度有关。

氨苯蝶啶：直接抑制Na⁺-K⁺交换。其利尿作用和体内醛固酮的浓度无关。

[临床应用] 1. 与高、中效利尿药合用，防止低血钾。

  2. 肝性、肾性水肿  常伴有继发性醛固酮增多。

四、脱水药

甘露醇（mannitol)、山梨醇（sorbital)、葡萄糖（50%)、尿素(urea)

[特点]：①静脉注射后不易通过毛细血管进入组织

②易经肾小球滤过

③不易被肾小管再吸收

④在体内不被代谢

[药理作用]  1.脱水 须快速静脉给药，以迅速提高血浆渗透压，发挥脱水作用。

2.利尿 稀释血液增加肾小球滤过率，间接抑制K⁺-Na⁺-2Cl^－ 共同转运系统，扩张肾血管，增加肾血流量。

[临床应用]：1.脑水肿—首选甘露醇  2.青光眼   3.预防急性肾衰

[不良反应]：血容量迅速增加，慢性心功不全者慎用。

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小  结

1． 呋噻米的药理作用、作用部位、作用机制、临床应用和不良反应。

2． 氢氯噻嗪的药理作用、作用部位、作用机制、临床应用和不良反应。

3. 甘露醇的作用及临床应用。

复习思考题

1.呋塞米的利尿作用机理是什么？不良反应有哪些？如何避免？

2.高中效两类利尿药的共同点与区别分别是什么？

3.糖尿病的病人不宜用哪种利尿药？尿崩症选何药？

课后分析（学生反映、经验教训、改进措施)：

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教研室：药理学教师姓名：谢志忠

【教案】

第二十五章  抗高血压药

目的要求：

1、掌握利尿药、β受体阻断剂、钙拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂在高血压中的药理作用、应用和不良反应。
2、熟悉高血压药的分类；可乐定、哌唑嗪、硝普钠、肼苯哒嗪等的药理作用、应用和不良反应；

3、了解高血压患者的用药原则及合并不同并发症时合理用药。

教学时数： 3学时

重点难点：

 1、教学重点：常用抗高血压药，如利尿药、血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药及血管紧张素Ⅱ受体（AT1)阻断药、β受体阻断剂、钙拮抗剂的降压作用特点、作用机制及临床用途。

2、教学难点：抗高血压药的作用机制。

根据世界卫生组织建议以及中国高血压防治指南起草委员会制定的中国高血压防治指南（2000), 高血压病的诊断标准：成人一般SBP＞140 mmHg， DBP＞90mmHg即可定为高血压。高血压病的形成机制目前尚不十分清楚，比较公认的如：（1)遗传学说；（2)交感神经系统过度兴奋；（3)RAAS系统的激活；（4)高盐饮食等。目前针对高血压的治疗措施主要包括：非药物治疗：① 合理膳食：限钠、限酒、戒烟、多食蔬菜、水果，少食脂肪；② 减轻体重；③ 合理运动；（2)药物治疗：①利尿降压药；②ACEI及AT1受体阻断药；③钙拮抗剂；④β受体阻断药；⑤交感神经抑制药(包括中枢性抗高血压药，神经节阻断药,抗NA能神经末梢药,肾上腺素受体阻断药等)；⑥扩血管药(包括直接扩血管药,钾通道开放药及其他扩血管药)。

第一节  常用抗高血压药

一. 利尿降压药: 常用噻嗪类(thiazides)

具有价格低廉、降压作用可靠，耐受性良好的特点。

降压机制：

初期：利尿排钠使血容量下降； 

长期：使体内轻度缺Na+, Na+-Ca2+交换¯, 血管壁细胞内Ca2+含量¯, 血管平滑肌舒张, 且对缩血管物质的反应性¯。

临床应用：为基础降压药，一线药物。

单用治疗轻度高血压，常与其它降压药合用治疗中、重度高血压。

不良反应：电解质、脂质代谢紊乱，如低Na+、K+，高脂，降低糖耐量

氢氯噻嗪

【药效学】 氢氯噻嗪 12.5-25.0 mg/天，可使多数病人达到抗高血压的作用。

加大剂量，心血管病的发生率和死亡率增加。

【不良反应】
阳萎、痛风、 低钾， 缺钾促发两种室性心律失常。
尖端扭转型心律失常
心室颤动

增加高脂血症。
增加糖尿病人的血糖，—— 不宜用于有糖尿病的高血压病人。

二．ACEI及AT₁阻断药 (angiotensin converting enzyme inhibitors andangiotensin type 1 receptor antagonist)

㈠ACEI   是当前评价最高的降压药，也用于慢性心功能不全。国内常用卡托普利（captopril)、依那普利(enalapril)等.

降压机制：

1.抑制ACE活性——①使血浆中血管紧张素Ⅱ减少；②使缓激肽的降解减少，缓激肽通过血管内皮细胞释放PGI2和NO；③ 外周阻力下降，无反射性心率加快，肾血流量增加，脑血流量和冠脉流量保持正常；④抑制ACE，使AngⅡ减少，抑制原癌基因c-myc、c-fos的表达，防止或逆转高血压患者左室心肌肥厚和动脉血管平滑肌的增生，防止动脉硬化。⑤减少醛固酮的分泌；⑥糖尿病肾病患者：抑制重构，可推迟或防止糖尿病肾病的发展，降低肾小球对蛋白的通透性，使尿蛋白减少，肾功能改善。

降压特点：

1.适用于各型高血压，降压而不伴反射性心率加快

2.长期应用不引起电解质、脂代谢障碍

3.可逆转血管壁增生和心肌肥厚

4.能改善生活质量，降低病死率。

5.可降低糖尿病、肾病患者的肾小球损伤；

临床应用：单用或合用其它降压药，治疗轻、中、重度高血压及肾性高血压。

不良反应：较少，常见刺激性干咳，发生率10%-20%；最严重的是血管神经性水肿。孕妇、肾动脉狭窄、高血钾患者禁用。

㈡AT₁阻断药  洛沙坦(losartan)、缬沙坦(valsartan)、厄贝沙坦(irbesartan)

药理作用：选择性阻断AT1受体，抑制AngII的效应，还能逆转肥大的心室细胞。与ACEI相比：1. 作用选择性更强，不影响BK的降解，无干咳反应；2．对AngII的拮抗作用更完全，可阻断非ACE途径产生的AngII的效应。

氯沙坦

【药理作用】
氯沙坦（Losartan)是非肽类血管紧张素AT1受体阻断药，属于二苯咪唑类化合物，在体内转化为EXP-3174与AT1受体相结合，阻断AT1受体，发挥抗高血压作用，并可逆转高血压左室心肌肥厚。

【临床应用】
氯沙坦可单独口服给药，合并应用利尿药，每天25mg，更适合于老年人、肝硬化或肾功能损害的患者。随机双盲法研究,轻度到严重高血压病人，证明氯沙坦与氢氯噻嗪合用能明显增加降压效应。
【不良反应】
有头痛、头晕、没有咳嗽和血管神经性水肿。
早期妊娠期不用氯沙坦，可引起胎儿损伤或死亡。动物乳汁中药物显著增加，也不用于哺乳期患者。

三．β受体阻断药  (β-receptor blockers): 安全、价廉、有效

【降压机制】：与β受体阻断作用密切相关。

1．减少心输出量：阻断心脏β-R

2．抑制肾素分泌：阻断肾脏β-R。

3．降低外周交感神经活性：阻断NA能神经突触前膜的β2-R，抑制其正反馈作用，减少去甲肾上腺素分泌

4．中枢降压作用：阻断中枢β-R，使外周交感神经功能降低。

5．增加PGI2的合成及改变压力感受器的敏感性。

【临床应用】

对肾素活性高和心输出量高的年青高血压患者疗效较好，尤其适用于高血压伴心绞痛和焦虑的患者。

选择性β1受体阻滞药阿替洛尔（Atenolol)和美托洛（metoprolol)，口服易于吸收，其抗高血压作用优于普萘洛尔。

四．钙拮抗药（calciumantagonists):

主要是二氢吡啶类（dihydropyridines)

降压机制： 阻滞Ca2+通道，能松弛血管平滑肌降低心肌收缩力使血压下降。降压而不影响重要器官血液流量，不影响脂质和糖代谢为其突出优点。

临床应用：单用或与利尿药、β受体阻断药合用治疗轻、中、重度高血压。

第三代钙通道阻断药：

1.无反射性交感神经兴奋；作用时间长；
2.阻断钙通道，降低细胞内钙含量，减少细胞内异常代谢产物的产生。
3.负性频率和负性肌力作用，减少心肌的耗氧,对缺血心肌有保护作用。
4.逆转高血压患者的心肌肥厚.

硝苯地平（Nifedipine、心痛定、硝苯吡啶)

反射性引起心率加快、心输量增加、肾素活性增加，不宜用于高血压伴心肌缺血的病人。有报告短效制剂加重心肌缺血。
【药动学】 口服后30-60分钟见效，在肝脏氧化代谢。肝
功能降低者半衰期延长。

【不良反应】有恶心、头痛、呕吐、眩晕、潮红、心悸、乏力等，发生率约10% ，可能由于其扩张血管引起。

氨氯地平（Amlodipine)

氨氯地平是新的二氢吡啶类药物，具有起效慢，作用时间长，生物利用度高等特点。扩血管作用主要表现在外周动脉及冠状动脉，无反射性心动过速，对心率、房室传导、心肌收缩力无明显影响，可缓慢扩张肾动脉，减少心绞痛的发作次数，并能减轻或逆转左室肥厚，适用于治疗高血压。

以上四类为一线抗高血压药物。

第二节 其他抗高血压药

一．交感神经抑制药

㈠中枢性抗高血压药

可乐定(clonidine)

作用：1.降压：中等偏强

2.抑制胃肠道分泌和运动

降压机制：复杂

1. 选择性激活延髓腹外侧核吻侧端的I1咪唑啉受体，降低外周交感神经张力而降压，而其α2-R兴奋作用与其镇静作用有关。

2. 涉及内源性阿片肽释放，且可乐定有镇痛作用。

3．激动外周交感神经突触前膜的α2-R及其相邻的咪唑啉受体，负反馈性减少NA的释放。

临床应用：

1．用于中度高血压。特别适用于高血压伴有胃溃疡的病人。

2．也可用于吗啡类麻醉药品戒毒

不良反应：  较多，如口干、嗜睡、鼻塞、阳痿、反跳等，已少应用。

甲基多巴(methyldopa)

[作用特点]

（1)降压作用中等偏强

（2)降压同时不减少肾血流量和肾小球滤过率，适用于伴肾功能不良的高血压患者。

莫索尼定（moxonidine)

特点：选择性强，对α2-R作用弱，口干、嗜睡等不良反应少。

（二)神经节阻断药  代表药物为美加明，米噻吩，因作用过于广泛，副作用多，已少用。

（三)抗NA神经末梢药   代表药物为利血平，胍乙啶，因不良反应多，现已少用。

（四).肾上腺素受体阻断药

α-R阻断药 

哌唑嗪(prazosin)

药理作用： 降压，中等，主要舒张小动脉及小静脉，降低外周阻力而降压。

优点：不影响肾血流量，无α2-R阻断作用，不引起反射性心率加快。

临床应用： 中度高血压及并发肾功能不良者。

不良反应： 首剂效应  剂量减半或睡前服

特拉唑嗪(terazosin)：可用于前列腺肥大的治疗

乌拉地尔(urapidil)：新型选择性α1-R阻断药

α、β受体阻断剂

拉贝洛尔(labetalol)：降压作用温和，用药后不引起心率加快。用于各型高血压，也可静脉注射用于高血压危象。不良反应小。

二．扩张血管药

㈠直接舒张血管药

药理作用：直接松弛血管平滑肌，降低外周阻力，一般作用较强，主要用于中、重度高血压。

缺点： （1)久用可使肾素活性增高。

（2)因降压而反射性引起交感兴奋可使心率加快，心收缩力加强，增强心肌耗氧量。常与利尿药，β阻断药合用以消除以上不良反应。

肼屈嗪(hydralazine):

口服吸收良好，扩张小动脉。很少单用，可引起心悸、水钠潴留、全身性红斑性狼疮样综合征。

硝普钠(sodium nitroprusside):

  静脉给药, 作用快而短暂。作用：通过释放NO舒张小动脉和小静脉，降压迅速。用途：高血压危象，难治性心衰。本品性质不稳定，应避光，用前新鲜配制。

㈡钾通道开放剂(potassium channel openers)

作用机制：使细胞内Ca2+¯，血管平滑肌松弛，外周阻力下降，血压下降。

1．促进血管平滑肌细胞膜上ATP敏感的K+通道开放，K+外流­，细胞膜超极化，使电压依赖的Ca2+通道难以激活，Ca2+内流¯

2．促进Na+-Ca2+交换使细胞内Ca2+外流

3．使细胞内Ca2+库中的Ca2+释放减少

吡那地尔(pinacidil)

米诺地尔(minoxidil)作用强，用于重度高血压。有多毛症不良反应，但可治疗脱发。

二氮嗪(diazoxide)强效速效，主要以静脉给药用于高血压危象和高血压脑病。

   ㈢ 其他扩血管药  吲达帕胺  酮色林

第三节  抗高血压药物应用原则

一．根据高血压程度选药：

轻度：非药物治疗（体育活动、控制体重、低盐低脂饮食)，无效时，首选利尿药

中度：轻度基础上加用或单用其他药物，如β-R阻断剂，钙拮抗剂，ACEI等

重度：上述基础上，改用或加用胍乙啶，米诺地尔等。

高血压危象、脑病：iv给药，如硝普钠

二、根据合并症选药

合并窦性心动过速者：宜用β-R阻断药

合并消化性溃疡者：宜用可乐定，禁用利血平

伴有抑郁者：不用利血平或甲基多巴

合并心衰者：宜用氢氯噻嗪，硝苯地平，ACEI等。

合并肾功能不良者：宜用ACEI，硝苯地平，甲基多巴，哌唑嗪

合并支气管哮喘者：不用β-R阻断药

合并痛风、糖尿病者：不用噻嗪类利尿药。

三、采用个体化治疗方案

四、高血压治疗的新概念：

1. 有效治疗、终生治疗

2.血压波动性与高血压治疗

3.单纯降压治疗与改善高血压患者生活质量、降低死亡率间的关系

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教研室：药理学教师姓名：谢志忠

【教案】

 第二十六章 治疗充血性心力衰竭的药物 

目的要求:

1、掌握强心苷的药理作用、作用机制、临床应用、不良反应以及强心苷中毒防治。

2、熟悉β受体阻断剂和血管紧张素I转化酶抑制剂治疗慢性心功能不全的药理依据和意义。
   3、了解非强心苷类正性肌力作用药、血管扩张药治疗慢性心功能不全的药理依据和意义。

教学时数: 3学时

重点、难点:

 1、教学重点：强心苷的药理作用、作用机制、临床应用、不良反应以及强心苷中毒的防治。

  2、教学难点：心衰时的心肌结构、功能变化以及心衰时神经-体液系统调节改变；地高辛、ACEI和β-受体阻断剂的抗慢性心功能不全的机制。

慢性或充血性心力衰竭（chronic / congestive heart failure CHF)是各种病因所引起的多种心脏疾病的终末阶段，是指在适当的静脉回流下，心脏排出量绝对或相对减少，不能满足机体组织所需的一种病理状态。又是一种超负荷心肌病，此时心肌储备力明显下降，收缩和舒张功能出现障碍，导致动脉系统供血不足，致体循环和肺循环淤血等症状。

第一节 充血性心力衰竭的基本病理生理学及治疗药物分类

一．CHF时心肌的功能和结构变化
1、功能变化：

①收缩功能障碍（心肌收缩性下降)

②舒张功能障碍（心室舒张功能受限，不协调，心室的顺应性降低)

③血流动力学参数的变化（心输出量、射血分数、心脏指数、心室压±dp/dt_max下降；左、右室舒张末压、右房压升高)

2、结构变化：

①心肌细胞凋亡和/或坏死（心肌细胞数量减少)

②心肌细胞外基质（胶原、纤连蛋白等)增加，心肌组织纤维化

③心肌肥厚与心室重构

二、CHF神经内分泌变化（早期为代偿，随后发展为失代偿，并形成恶性循环)

1、交感神经系统功能的改变——早期NE浓度升高，使血管收缩、心率加快，心肌收缩力增加，部分代偿早期心功能不全引起的血液动力学异常，但持久而过度的增高，一方面可以导致β受体表达下调及相应信号传导机制异常，另一方面，由于外周阻力和左心室射血阻抗持续增加，后负荷长期增加，使心脏功能反而进一步下降。此外，过渡增高的NE对心肌将产生直接损害作用。

2.肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS)功能改变——AngⅡ（循环与局部组织)浓度增高：收缩血管、促NE释放，促ET-1生成，生长因子表达，心肌肥厚、醛固酮分泌。

3.精氨酸加压素增多：收缩血管。

4.内皮素增多：收缩血管，促生长致心室重构。

5.肿瘤坏死因子（TNF-α)增多，促进炎症反应及负性肌力作用。

6.心房钠尿肽、EDRF、PGI₂等改变。

三、β 受体信号转导变化

1. β受体下调，密度降低；

2. β受体与G蛋白脱偶联，Gs减少；

心脏对β 受体激动药敏感性降低，cAMP减少；

四、CHF药物治疗的演变

心肾模式（洋地黄和利尿药，40～60年代)

心循环模式（强心，利尿+扩血管药，70～80年代)

神经内分泌综合调控模式（β受体阻断药，ACE抑制药，AT1拮抗药，醛固酮拮抗药，90年代)

现代治疗目标：缓解症状、防止或逆转心肌肥厚，延长寿命，降低病死率和提高生活质量

五、治疗CHF药物的分类

1.强心苷类：地高辛等

2.利尿药：氢氯噻嗪、呋塞米

3.血管紧张素转化酶抑制药：卡托普利、依那普利等

4.血管紧张素Ⅱ（AT1)受体拮抗药：氯沙坦等

5.血管扩张药：硝酸异山梨酯、肼屈嗪等6.β受体阻断药：普萘洛尔、美托洛尔、卡维洛尔等

7.钙拮抗剂：氨氯地平等

8.非强心苷类正性肌力药：米力农、维司力农等（磷酸二酯酶抑制药)

一、CHF时心肌的功能和结构变化。

1、功能变化  心功能受多种生理因素的影响、CHF时心收缩性减弱，心率加快，前后负荷及心肌耗氧量增加，心收缩功能和舒张功能障碍。收缩功能障碍用正性肌力作用药和扩张血管药。舒张功能障碍用β-受体阻断药，血管紧张素转化酶抑制药等。

2、结构变化（1)主要有心肌细胞发生凋亡（细胞因子、生长因子、氧自由基、Ca2+↑)，（2)心肌细胞外基质成份↑，堆积，胶原量增加及血管紧张素II，去甲肾上腺素、内皮素等因素也可促进。（3)心肌肥厚与重构。

二、CHF时神经内分泌变化

1、交感神经系统激活；

2、RAAS系统激活；3、其他：AVP↑、ET↑、TNF-α↑、ANP↑、NO↓，PGI2。

三、治疗CHF药物的分类

1、强心苷类药   地高辛

2、ACEI及AT1-R拮抗药  氯沙坦等

3、利尿药  呋塞米、氢氯噻嗪

4、β受体阻断药：普萘洛尔、美托洛尔

5、其他

（1)钙拮抗药：  氨氯地平

（2)非强心苷类正性肌力药：米力农、维司力农

（3)其他血管扩张药：硝酸异山梨酯、肼屈嗪

第二节   强心苷类

强心苷类来源及化学结构：

来源于植物，主要为洋地黄类（digitalis)。包括洋地黄毒苷、地高辛、毛花苷C、毒毛花苷K

强心苷的化学结构：强心苷= 苷元（甾核、不饱和内酯环)＋糖（葡萄糖、稀有糖)
强心苷的构效关系

1、苷元：是强心苷作用的关键部位

①C3位β–羟基必与糖结合，若脱掉糖，转为α构型失效

②C14位β–羟基（强心必需)

③C17位β–不饱和内酯环（打开，被饱和失效)

④甾核上“OH”数目影响药动学（ OH多 极性高)

毒毛花苷-K（4个“OH”) 速效、短效

洋地黄毒苷（1个“OH”) 慢效、长效

2、糖 数目多作用加强

稀有糖 维持久；若含葡萄糖，易代谢转化，维持时间短

地高辛(digoxin)

[药理作用]

1、正性肌力作用：加强心肌收缩力，但由于同时减慢心率（机制见后)，并缩短做功时间，故并不增加心肌耗氧量。

2、负性频率作用：心收缩力增强→输出量增加→A压力↑→刺激颈A体、主A弓压力感受器→兴奋迷走中枢而增强迷走神经冲动传导，使心率减慢。

3、对心肌电生理特性的影响

4．对肾脏的作用：（1)地高辛对心衰患者输出量增多，肾血流量和滤过率增加，尿增加。（2)直接抑制肾小管Na+—K+—ATP酶，减少肾小管对Na+的再吸收，尿增加。

[正性肌力作用机制]

抑制心肌细胞膜上的Na+-K+-ATP酶，抑制Na+、K+的交换，促进Na+-Ca2+交换，心肌细胞内Ca2+↑，心肌收缩力增强。

[体内过程]

1、口服吸收生物利用度约60—80%，随血流分布全身各组织浓度为肾>胰>肝>骨骼肌〉脑。

2、原形肾排出60—90%，约7%胆道排出。t1/2为36小时。

[临床应用]

治疗CHF是地高辛最佳适应症：对严重二尖瓣狭窄及缩窄性心包炎者慎用。

心房颤动：不能使房颤停止，主要是保护心室免受过多冲动的影响。

心房扑动：首先使房扑转为房颤，继而发挥治疗房颤的作用。

[不良反应]

消化道症状：恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。

神经系统症状：头痛、眩晕、幻觉、视力下降，黄、绿视等。

心脏毒性反应：各种类型的心律失常。

[中毒解救]

停药；

轻者可口服或iv滴注钾，阻止强心苷与Na+-K+-ATP酶结合，阻止毒性发展‘

快速性心律失常：（1)苯妥英钠或利多卡因（2)地高辛抗体Fab片段；

缓慢性心律失常：阿托品。

[用法]

1、0.25mg/日连用6~7日达稳定而有效浓度。改善症状，降低再入院率，减少CHF恶化所致的病死率及住院率。对总死亡率无影响。

2、与利尿药，ACE抑制药合用使CHF稳定。

洋地黄毒苷(digitoxin)

作用、用途，不良反应防治与地高辛相同。为口服药，需先用全效量，再用维持量给药，现少用。

去乙酰毛花苷（deslanoside,西地兰)、毒毛花苷K

作用、用途、不良反应同地高辛。作用快，仅iv给药，用于治疗CHF的危急症状的治疗。需先用全效量，再用维持量给药法。

第三节  血管紧张素I转化酶抑制药及血管紧张素II受体拮抗药

一、血管紧张素I转化酶抑制药

卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、西拉普利、贝那普利、培哚普利、雷米普利、福辛普利等。

[作用机制]

1、抑制AngI转化酶活性，使AngII量降低。

2、抑制缓激肽（BK)的降解，使血中BK含量增高，促进NO、血管内皮超极化因子和PGI2的生成发挥作用。

3、直接或间接降低NA、加压素、ET1的含量，增加腺苷酸环化酶活性和细胞内cAMP含量。

4、对血流动力学的影响（1)降低全身血管阻力，增加心排出量，增加肾血流量。（2)降低室壁张力，改善心舒张功能。

5、抑制心肌及血管的肥厚、增生。

[逆转肥厚重构的机制]

AngII的促生长作用

AngII快速诱导心肌血管平滑肌细胞中原癌基因的表达，促进了细胞生长、增殖，对重构肥厚起了主要介导作用。

ACE抑制药减少AngII的形成，在防止和逆转心肌重构肥厚，在CHF治疗中取得较好的效果。

[临床应用]

治疗CHF疗效突出，应无限期终生用药。不仅可缓解症状，改善血流动力学，提高运动耐力，改进生活质量，而且逆转心室肥厚，降低病死率。

二、血管紧张素II受体（AT₁)拮抗药

氯沙坦(losartan)、缬沙坦(valsartan)、厄贝沙坦

[特点应用]

直接阻断血管紧张素II（AngII)与其受体的结合→发挥拮抗作用：

（1)拮抗ACE途径产生的AngII。

（2)拮抗对非ACE途径产生的AngII。

（3)拮抗AngII的促生长作用。

用途似ACE抑制药。

与ACEI类比较：
（1)应用治疗CHF同ACE抑制药
（2)完全阻断AngⅡ的作用（生成AngⅡ的所有途径均能阻断)
（3)对缓激肽无影响（避免干咳、血管神经性水肿)

第四节   利尿药

氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、呋塞米(furosemide)

[作用及应用]

促进Na+、水排泄，减少血容量，降低心脏前后负荷，消除水肿。

对轻度CHF单用效果良好，高血压合并心衰患者，首选。

仅用于水钠潴留患者，不宜长期应用，易影响离子平衡，长期使用需补K+。

第五节  其他治疗CHF药

一、β受体阻断药:  美托洛尔及卡维洛尔

由禁忌症到适应症，可能成为治疗CHF的第一线治疗药物，早期应用，对改善预后有价值。

[作用及机理]

抑制交感神经张力，阻断儿茶酚胺对心脏的毒性；

上调β1-R，恢复其对儿茶酚胺的敏感性。

抑制RAAS，减轻心脏前后负荷。

减慢心率和减少心肌耗氧量，改善心肌缺血和心室的舒张功能，改善CHF时的血流动力学效应。

[临床应用及注意]

主用于扩张型心肌病及缺血性CHF（II-III级)患者。

显效慢，从小剂量开始，与其他抗CHF药合并应用。

严重心动过缓，左室功能减退，传导阻滞，低血压，哮喘者禁用或慎用。

二、钙拮抗药

短效钙拮抗药硝苯地平等使CHF恶化，增加病死率。

主要因抑制心脏收缩和反射性兴奋交感神经系统，不适用。

长效钙拮抗药氨氯地平在治疗时不伴有交感神经系统兴奋，且可减低心肌肥厚，已有研究资料显示能显著降低CHF患者死亡率，改善生活质量。

三、非强心苷类正性肌力药

磷酸二酯酶抑制药：氨力农、米力农(milrinone)、维司力农

[特点及应用]

作用机理：抑制PDE活性→细胞内cAMP↑→心肌收缩力增强和血管扩张。

iv给药只用于顽固性心衰的短期治疗。

长期用药，病死率高。

四、其他治疗CHF的血管扩张药

1、扩张小V：硝酸甘油、硝酸异山梨醇酯，主要扩张静脉降低心脏前负荷，略降心脏后负荷，选择性扩张心外膜冠状血管，增加冠脉流量，促进心脏收缩和舒张功能。主用于冠心病、肺内压高所致CHF患者。

2、扩张小A：肼屈嗪、降低心脏后负荷，增加心排出量，也能明显增加肾血流量。主用于肾功能不良或不耐ACE抑制药的CHF，明显降低死亡率。

3、小A、V：硝普钠、哌唑嗪，降低心脏前后负荷的作用快，可快速控制危急的CHF，iv给药。

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教研室：药理学教师姓名：谢志忠 

【教案】

第二十四章抗心绞痛药

目的要求：

  1、掌握硝酸甘油、普萘洛尔和钙拮抗剂抗心绞痛的作用机制和应用。
2、熟悉硝酸甘油和普萘洛尔合用治疗心绞痛的的药理学作用基础。
   3、了解心绞痛的发生基础及心绞痛的临床分类，药物作用的总机制。。

教学时数:1学时

重点难点：

  1、教学重点：硝酸甘油、β-受体阻滞剂和钙拮抗剂抗心绞痛作用的机制和应用。
    2、教学难点：心绞痛的发生基础以及心绞痛的临床分类；硝酸甘油扩血管和抗心绞痛的机制。

心绞痛是冠状动脉供血不足引起的心肌急剧的、暂时的缺血与缺氧综合症。其临床表现为胸骨后部及心前区阵发性绞痛或闷痛，常放射至左上肢。

心绞痛发生的主要病理生理机制是心肌对氧的需求量增加以及冠状动脉供血不足，引起血氧供需失衡所导致的心肌暂时性缺血缺氧。故治疗的主要靶点有二：1、扩张冠脉，增加心肌供氧；2、降低心肌氧耗：

1、增加氧供：

扩张冠脉血管—供血↑→供氧↑

2、降低氧耗：

⑴小Ｖ扩张→前负荷↓→回心血量↓→心室容积↓→室壁张力↓→耗氧↓

⑵小Ａ扩张→后负荷↓→射血阻抗↓→左心室压力↓→后负荷↓→耗氧↓

但上述作用同时可使血压下降，反射性心率↑、收缩力↑→耗氧↑

   ⑶减慢心率、减弱心肌收缩力、降低氧耗

一般将心绞痛分为以下3种类型：①稳定型心绞痛，多在体力活动时发病，其典型诱因是劳累或情绪激动。②不稳定型心绞痛，包括初发型、恶化型及自发性心绞痛，可恶化导致心肌梗死或猝死，也可逐渐恢复为稳定型心绞痛。③变异型心绞痛，由冠状动脉痉挛所引起，常在夜间或休息时发生。

第一节硝酸酯类及亚硝酸酯类

硝酸甘油(nitroglycerin)

【药理作用】硝酸甘油的基本作用是松弛平滑肌，以对血管平滑肌的作用最为明显。

1．对血管的作用 能舒张全身静脉和动脉，包括冠状动脉。但对静脉和冠状动脉的敏感性较动脉强。

2．对心脏的作用 对心脏无明显的直接作用。对正常人及无心脏功能衰竭的冠心病者，能使每搏及每分钟输出量减少，心率不变或轻度加快；剂量加大，可致降压而引起反射性心率加快。

【抗心绞痛作用的机制】

1．减少心肌耗氧量：硝酸甘油使容量血管扩张，能降低前负荷，降低心室舒张末期压力及容量。在较大剂量时也扩张小动脉而降低后负荷，从而降低室壁肌张力及心肌氧耗量。

2．增加心肌供氧量：

（1)硝酸甘油能明显舒张较大的心外膜血管及狭窄的冠状血管以及侧枝血管，此作用在冠状动脉痉挛时更为明显，而对阻力血管的舒张作用较弱。

（2)硝酸甘油能使冠状动脉血流量重新分配。能增加心内膜下区的血液的灌流量。

【舒张血管的作用机制】

硝酸酯类药物作为前药在平滑肌细胞及血管内皮细胞中被生物降解产生NO，通过NO拟内源性血管内皮舒张因子而起作用。能激活鸟苷酸环化酶，增加细胞内cGMP的含量，激活cGMP依赖性蛋白性激酶，降低胞浆中Ca2+浓度，促使肌球蛋白轻链去磷酸化，而松弛血管平滑肌。

【体内过程】口服后受多方面的影响，生物利用度仅8%，舌下含化的生物利用度为80%。硝酸甘油舌下含服可经口腔粘膜迅速吸收，2-5分钟出现作用。

【临床应用】

1．各类型心绞痛

2．急性心肌梗死  不仅能减少耗氧量，尚有抗血小板聚集和粘附作用，使坏死的心肌得以存活或使梗死面积缩小，但应限制用量，以免过度降压而引起副作用。

3．心力衰竭

【不良反应及耐受性】

1．多数不良反应是其血管舒张作用所继发。如：皮肤发红、搏动性头痛、眼内压升高、体位性低血压及晕厥。

2．剂量大加重心绞痛发作。

3．超剂量时还会引起高铁血红蛋白症。

4．连续用药后可出现耐受性，产生主要机理：硝酸酯受体中巯基被还原成双硫键，使受体对药物的亲和力↓，停药1-2周后，耐受性可消失。为克服耐受性可采取下列措施：调整给药剂量，减少给药频率；采用最小剂量，以及间歇给药方法；补充含硫基的药物，如卡托普利、甲硫氨酸。

第二节β肾上腺素受体阻断药

【药理作用】

1．普萘洛尔等β受体阻断药通过阻滞β受体，抑制心脏收缩，降低心肌耗氧量，而缓解心绞痛。

2．能改善缺血区心肌的供血，非缺血区血管阻力相对增高，促使血液向缺血区已舒张的阻力血管流动，从而增加缺血区的供血。

3．能减慢心率，使舒张期延长，从而冠脉的灌流时间延长，更有利于血液从心外膜血管流向易缺血的心内膜区。

4．能促进氧自血红蛋白的解离而增加全身组织包括心肌的供氧。

【临床应用】

1．治疗稳定及不稳定心绞痛，可减少发作次数，对伴有高血压或心律失常者更为适用。

2．对心肌梗死也有效，能缩小梗死范围。

3．普萘洛尔不适用于变异型心绞痛，因阻滞冠脉β受体，α受体占优势，冠脉痉挛。

第三节   钙拮抗药

【抗心绞痛作用】

1．抑制Ca2+内流，舒张冠状动脉，增加冠状动脉流量。

2．扩张外周血管减轻心脏负荷。

3．抑制心肌收缩性，减慢心率，降低心肌耗氧量。

4．可防止缺血心肌细胞钙离子超负荷，避免心肌坏死。

【临床应用】

1．钙拮抗药对冠状动脉痉挛及变异型心绞痛最为有效，也可用于稳定型及不稳定型心绞痛。但硝苯地平对不稳定型心绞痛的治疗有一定的局限性。

2．钙拮抗药对急性心肌梗死能促进侧枝循环，缩小梗死面积。

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教研室：药理学教师姓名：谢志忠 

【教案】

第二十五章  抗动脉粥样硬化药

目的要求：

1、掌握洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀的作用、临床应用、不良反应。

2、熟悉考来烯胺、考来替泊、吉非贝齐、非诺贝特、环丙贝特的作用、临床应用的作用和应用。

3、了解烟酸、普罗布考、多烯脂肪酸类的临床用途。。

教学时数：1学时

重点难点：

 1、教学难点：高血脂及高脂蛋白血症的概念。
2、教学重点：调血脂药的作用、HMG-CoA还原酶抑制药的作用和用途。

动脉粥样硬化是心脑血管疾病的主要病理基础，由它引起的冠心病、脑卒中心脑血管病发病率与死亡率近年明显上升，其所致的冠心病是发达国家的首要死亡原因，抗动脉粥样硬化药的研究和应用也日益受到重视。动脉粥样硬化的病因、病理复杂，故本类药物涉及面广。本章主要介绍调血脂药、抗氧化剂、多烯脂肪酸类及保护动脉内皮药等。

第一节 调血脂药

一.HMG-CoA还原酶抑制剂   他汀类

[药理作用]

抑制HMG-CoA还原酶，从而阻断HMG-CoA向甲基二羟戊酸转化，使肝内胆固醇合成减少，继之使LDL受体合成增加，使血浆中LDL、IDL摄入肝脏从而降低血浆LDL、IDL ，VLDL也可降低。

[临床应用] 

对原发性高胆固醇血症，III型高脂蛋白血症及糖尿病性、肾性高脂血症均有效。

[不良反应] 

轻，可使肝功能异常，肌酸磷酸激酶升高和肌肉触痛。

拜斯亭事件：2001年8月8日，德国拜尔公司停止销售拜斯亭（西立伐他汀钠)，主要原因是美国FDA报道了31例被认为与该药有关的横纹肌溶解症导致用药死亡的事件。横纹肌溶解症是指肌细胞产生有害物质而导致肾脏损害（肾衰)的一种疾病，临床表现为尿色异常（黑色、红色)，病人出现关节疼痛和疲劳等症状，个别人出现癫痫发作。

二．胆汁酸结合树脂

考来烯胺（cholestyramine,消胆胺)、考来替泊（colestipol,降胆宁)

[药理作用]

口服不吸收，在肠道中与胆汁酸络合，阻断胆汁酸重吸收，促使肝脏胆固醇向胆汁酸转化，使肝细胞LDL数量增加，促使LDL向肝转移而降低血浆LDL和TC。本类药物也抑制胆固醇吸收。

[临床应用] IIa型高脂血症，对纯合子家族性高脂血症无效。

[不良反应] 恶心、腹胀、便秘

三．烟酸(nicotinicacid)—广谱调血脂药

[药理作用]

1. 使VLDL，LDL，TG下降。可能与抑制脂肪组织中脂肪分解有关。

2.可抑制血小板聚集，扩张血管，升高HDL。

[临床应用] 对II、III、IV、V型高脂血症均有效。也可用于心肌梗死。

[不良反应] 潮红、瘙痒为突出不良反应。

四．苯氧酸类  氯苯丁酯（clofibrate,安妥明)因不良反应多已不用，现用吉非贝齐（gemfibrozil,诺衡)、苯扎贝特（benzafibrate,必降脂)、非诺贝特（fenofibrate,力平脂)及环丙贝特(ciprofibrate)等。

[药理作用]

1、口服后明显降低血浆TG、VLDL、LDL，升高HDL，增加脂蛋白脂酶活性。

2、刺激apoA-1合成，抗血小板聚集。

[临床应用] IIb、III、IV型高脂血症，尤其是家族性III型高脂血症。

第二节  抗氧化剂

氧自由基可使血管内皮损伤，氧化型LDL（ox-LDL)是引起动脉粥样硬化的因素之一。氧化型LDL可吸引单核细胞进入内皮下间隙形成Mφ细胞，Mφ细胞表面有ox-LDL受体，可识别并摄取ox-LDL，转化为泡沫细胞，进而形成脂质条纹和脂质斑块。抗氧化药可阻止ox-LDL形成，有抗动脉粥样硬化作用。

普罗布考（probucol,丙丁酚)

[药理作用] 

1.降低TC、LDL-C、HDL-C

2.抗氧化，能阻止ox-LDL形成。

[临床应用]各种类型的高胆固醇血症

维生素C、维生素E亦有一定抗氧化作用。

第三节  多烯脂肪酸

亚麻酸、二十碳五烯酸（EPA)、二十二碳六烯酸（DHA)，如多烯康胶丸等鱼油制剂。

[药理作用]

1、可使血浆TG、VLDL、TC、LDL降低，HDL有所上升。

2、抑制血小板聚集、降低血液粘度，增加红细胞变形能力

补充：抗动脉粥样硬化药物发展的新趋势

1、作用于RAAS的药物：ACEI，AT1-R拮抗剂

2、钙拮抗剂

3、NO 的供体

4、内皮素受体拮抗剂